Cell Metab：剔除ATF6基因可缓解胰腺β细胞应激有望预防1型糖尿病

全世界有多达 2000 万人患有 1 型糖尿病，这种病会导致青光眼、神经损伤、高血压和中风。在美国，它使人们的预期寿命缩短了十多年。

在一项新的研究中，来自美国威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现移除一个在产生胰岛素的β细胞内调控应激的基因，可以吸引免疫系统的注意，保护易患1型糖尿病的小鼠免于患病。他们还发现，在剔除该基因的小鼠β细胞中发现的变化也存在于设法在1型糖尿病的大量β细胞死亡中存活下来的人类β细胞中。这一发现可能会指向一种潜在的新疗法，这种疗法可能在糖尿病发展的早期进行治疗。相关研究结果于2023年11月9日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Stress-induced β cell early senescence confers protection against type 1 diabetes”。

论文通讯作者、威斯康星大学麦迪逊分校生物分子化学教授Feyza Engin说，“当我们进食时，我们的β细胞每分钟产生约 100 万个胰岛素分子，以帮助维持正常的血糖水平。这是一项艰巨而紧张的工作，尤其是对这些β细胞中称为内质网的细胞器而言。”

内质网就像是细胞的仓库工作人员。它将β细胞产生的胰岛素蛋白分子折叠起来，打包转运到身体的其他部位。如果这种蛋白折叠过程出现问题，这种转运过程就会倒退甚至停止，从而给内质网造成应激。当细胞与未折叠蛋白作斗争时，一种名为 Atf6 的应激反应基因就会活跃起来。但如果 Atf6 无法解决蛋白折叠问题，长期的应激最终会杀死细胞。

Engin实验室培育了β细胞中没有ATF6基因的糖尿病易感小鼠品系。这些小鼠非但没有遭遇典型的命运，反而免于糖尿病。对这些小鼠β细胞表达的基因进行的分析表明，这些细胞提前进入了一种叫做衰老（senescence）的状态。

衰老是细胞生命周期的一个阶段，在这一阶段，细胞停止分裂并停止其他正常的细胞活动。衰老的细胞会释放引发免疫系统反应的炎症信息分子，从而给邻近细胞带来问题。

Engin 说，“我们在 1 型糖尿病小鼠模型的胰腺中移除或者说敲除β细胞中的 Atf6 基因，结果它们没有患上糖尿病。这些β细胞非但没有死亡，反而意外地进入了早期衰老状态，启动了有益的免疫反应，帮助这些细胞在自身免疫攻击中存活下来。”

DNA损伤、应激和老化（aging）都会引发衰老，从而引起免疫系统反应来清理这些衰老的细胞。如果免疫系统无法清除这些衰老的细胞，它们就会积聚起来，导致慢性炎症和疾病。

图片来自Cell Metabolism, 2023, doi:10.1016/j.cmet.2023.10.014。

Engin说，“没有Atf6的β细胞会表现出短暂的衰老，并开始释放包括白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor, LIF）在内的一组蛋白，从而招募称为M2巨噬细胞的保护性免疫细胞。”

巨噬细胞是一种白细胞，能吞噬不属于机体的东西---病原体、异物和死亡细胞。在Atf6基因敲除小鼠的胰腺中，M2巨噬细胞似乎在敲除Atf6的β细胞周围发挥作用，缓解炎症，帮助减少其他有害衰老细胞的积累。这使得组织更加健康，β细胞的健康和功能得到改善，从而避免了1型糖尿病的发生。

Engin说，更令人兴奋的是，这项新研究在小鼠身上取得的成果似乎在人体β细胞中也得到了很好的反映。通过血液检测，医生可以在β细胞死亡前几个月识别出1型糖尿病的高危人群。

Engin说，“这可能是基于药物抑制 Atf6 或诱导 LIF 和其他分泌蛋白进行治疗的最佳时间框架。如果我们能及时保护这些短暂衰老的β细胞，就有可能预防糖尿病的发生。”

虽然糖尿病患者几乎所有的β细胞都会死亡，但仍有少数细胞存活下来---尽管数量太少，无法成为有效的胰岛素供应者。为了了解他们在小鼠身上的发现是否适用于人类，Engin实验室与美国凯斯西储大学、瑞士布鲁塞尔自由大学和加拿大马尼托巴大学的合作者一起，研究了从糖尿病患者身上提取的β细胞样本。

Engin说，“在这些存活的β细胞中，我们发现Atf6活性降低，而且出现了早期衰老基因表达模式，这表明让我们的小鼠免于患上糖尿病的这一过程可能也起到了保护人类残留β细胞的作用。”

这些作者希望在这些发现的基础上，进一步深入研究衰老在1型糖尿病和其他疾病中的作用和潜在益处。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hugo Lee et al. Stress-induced β cell early senescence confers protection against type 1 diabetes. Cell Metabolism, 2023, doi:10.1016/j.cmet.2023.10.014.

Relieving stress in insulin-producing cells protects against Type 1 diabetes
https://news.wisc.edu/relieving-stress-in-insulin-producing-cells-protects-against-type-1-diabetes/