《肿瘤学年鉴》：减少40%晚期癌症，5年生存率相对提高四成！樊嘉院士团队研究证实，cfDNA甲基化测序用于癌症早筛极具价值

众所周知，早发现、早诊断、早治疗是抗击癌症的重中之重，特别是随着人口老龄化和饮食、烟酒等患癌风险因素的影响越发明显，全世界的癌症发病和死亡率都在上升[1]，要抗击来势汹汹的癌症“魔军”，做不到这“三早”可真就难了。

大道理好懂，但知易行难啊。要想真正落实“三早”，首先要有效果确切的癌症早期筛查手段，然而只有肺癌、结直肠癌等寥寥几种癌症的筛查达到了这条要求；其次筛查还得方便快捷，最好一次就能筛查多种癌症，不然只为筛查一种癌症就请假跑趟医院，大家伙还真不见得有足够的动力[2]。

听起来这两个问题都不好解决？但换成正蓬勃发展的癌症液体活检，破局可能就不难了，而且随着液体活检技术的升级，检测越来越精准和可靠，全面推广液体活检用于癌症筛查，获益可能超乎想象！

“滴血验癌”已经越来越触手可及了

近期在权威期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队发表的一项最新研究结果显示：我国自主研发的循环游离DNA（cfDNA）甲基化检测技术ELSA-seq，能较为敏感地筛查肺癌、结直肠癌等6种常见癌症，并显著减少晚期癌症的发生，从而提高癌症患者整体的5年生存率！

研究者基于ELSA-seq技术分析癌症患者和非患者人群的cfDNA甲基化特征，开发了两种筛查模型（MCDBT-1/2），其中MCDBT-1在独立验证队列中的筛查特异性高达98.9%，敏感性也有69.1%；按我国癌症发病数据推算，全面推广该筛查能使6种常见癌症的晚期患者减少38.7-46.4%，将5年生存率相对提升四成[3]！

论文首页截图

关注癌症液体活检领域的读者们，应该不会对ELSA-seq技术感到陌生，它可是近几年屡次登上重要会议和期刊的业内“明星”，能够大范围覆盖与癌症相关的CpG位点，从而准确筛查癌症并进行组织溯源，而在这次研究中它要负责筛查6种凶名赫赫的常见癌症：肺癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、卵巢癌和胰腺癌。

本次研究的整体思路也与既往研究相似，首先基于开源数据构建cfDNA甲基化定制检测Panel并初步验证，再将该Panel用于分析1693例回顾性cfDNA样本（癌症患者735例，非癌症人群958例），分别训练和验证MCDBT-1/2模型，最终在独立验证前瞻性队列（n=946，癌症/非癌症各473例，特征匹配）中验证模型。

研究流程图

在Panel构建阶段，根据CpG位点的共甲基化水平和相邻CpG位点的基因组距离，研究者分别确定了6种癌症各自特异性的甲基化区域，有效区分癌症患者和非癌症人群的甲基化模式，且准确性和可靠性经机器学习模型验证。

模型构建图

基于上述Panel构建的MCDBT-1/2模型，区别主要是前者为极高特异性模型（Cut-off值为99.5%），后者为高特异性（Cut-off值为99.0%），二者的敏感性也因此有所差异，适用于癌症发病风险不同的人群，不过从研究的各项评估来看，MCDBT-2模型的整体表现都与MCDBT-1相似。

构建模型阶段的训练集数据显示，MCDBT-1模型筛查6种癌症的整体特异性为99.7%（95% CI: 98.9%-100.0%）、敏感性为75.2%（70.6%-79.4%），与既往研究相当；而在验证集中，MCDBT-1模型筛查的特异性为100.0%（95% CI: 97.0%-100.0%）、敏感性为69.4%（70.6%-79.4%）。

在独立验证队列中，MCDBT-1模型的特异性为98.9%（97.6%-99.7%），敏感性为69.1%（64.8%-73.3%）。细化来看，MCDBT-1模型筛查I-II期癌症的敏感性为43.8%，筛查I-III期的敏感性则为54.0%，筛查早期肝癌表现相对最优，但对女性人群敏感性偏低（51.2%/71.3%），可能与两性癌症发病谱差异有关。

MCDBT-1模型的整体表现

液体活检一次性筛查多种癌症时，还需要准确对癌症所在的部位进行溯源（Top predicted origin，TPO），从而指导后续的诊疗，MCDBT-1模型在这一项上表现较好，在独立验证队列中的溯源准确性（TPO1）达到83.2%。

说了这么半天的数据，液体活检到底是怎么能转化出“减少40%晚期癌症、癌症5年生存率相对提升40%”的巨大获益呢？研究者们根据模型覆盖的6种癌症在我国实际的发病率和确诊分期，重新估算了MCDBT-1模型在真实世界中的表现。

估算显示，MCDBT-1模型的真实世界筛查敏感性为70.5%，以它开展全面的癌症早筛，就能让38.7-46.4%的患者在相对早期（I/II期）被确诊，改变当前约60%患者在相对晚期（III/IV期）才被确诊的现状；配合根治性治疗，则能使上述6种癌症的5年生存率绝对值从31.4%提升至41.8-44.1%，相对提高了四成。

液体活检带来的癌症分期变化和对生存率的影响

一次检查就能早筛6种常见高危癌症，各方面表现还如此之好，奇点糕真得给液体活检狠狠点个赞，期待它在各方面的表现能够越来越好，覆盖更多的癌症并且更加精准，尽快成为防癌抗癌的利器！

参考文献：

[1]Chen S, Cao Z, Prettner K, et al. Estimates and Projections of the Global Economic Cost of 29 Cancers in 204 Countries and Territories From 2020 to 2050[J]. JAMA Oncology, 2023.

[2]Callison K, Pesko M F, Phillips S, et al. Cancer Screening after the Adoption of Paid-Sick-Leave Mandates[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(9): 824-832.

[3]Gao Q, Lin Y P, Li B S, et al. Unintrusive multi-cancer detection by circulating cell-free DNA methylation sequencing (THUNDER): development and independent validation studies[J]. Annals of Oncology, 2023.