Alzheimers Dement：揭示一种有毒形式的tau蛋白在阿尔茨海默病中扩散的秘密

在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学的研究人员揭示了一种有毒形式的tau蛋白是如何随着阿尔茨海默病的进展在大脑中蔓延的，其中这种蛋白因在这种疾病和其他几种神经退行性疾病患者的大脑中形成缠结物而广为人所知。相关研究结果于2023年1月12日在线发表在Alzheimer's & Dementia期刊上，论文标题为“Localization, induction, and cellular effects of tau phosphorylated at threonine 217”。

这种有毒形式的tau蛋白有助于导致与这些疾病相关的认知能力下降。这项新的研究显示了是什么引起了它的积累，以及它如何伤害称为神经元的神经细胞。科学家们也许能够利用这些发现来开发新的阿尔茨海默病治疗方法，以防止或推迟症状的出现，或在症状出现后减缓疾病进展。

这项新的研究还推动了开发血液测试的努力，以便在阿尔茨海默病的早期阶段进行检测，原则上，这个阶段最适合进行治疗。这些作者发现，用于测量这种有毒形式的、经过化学修饰的tau蛋白---称为 taupT217---的血液测试的抗体，很容易被骗去检测其他蛋白，从而影响了测试的准确性。幸运的是，他们还展示了如何避免这一问题。

这项新研究是迄今为止对taupT217在大脑中积累的位置和方式的最全面探究。这些结果为阿尔茨海默病的产生提供了重要的见解，也可能为其他称为 “非阿尔茨海默病tau蛋白病（non-Alzheimer's tauopathy）”的神经系统疾病提供了见解。这些非阿尔茨海默病tau蛋白病包括帕金森病和慢性创伤性脑病。

论文通讯作者、弗吉尼亚大学生物学系的George Bloom博士说，“过去几年，通过测量血液或脑脊液中taupT217的数量，在早期阿尔茨海默病的检测方面取得了令人兴奋的进展，但直到现在，对于是什么导致这种类型的tau在大脑中形成，或者它如何影响神经元的健康，几乎一无所知。”

他说，“知道是什么促使taupT217在大脑中积累，以及它是如何伤害神经元的，为治疗干预提供了新的机会。”

了解阿尔茨海默病

tau蛋白在健康的大脑中发挥着重要的作用，比如，在大脑中，它有助于建立和维护微管，而这些微管是在构成大脑回路的神经元中运输重要物质的高速公路。但在阿尔茨海默病患者中，tau蛋白会发生化学变化和变形，从而妨碍它的正常功能并变得具有毒性。这最终导致了阿尔茨海默病患者认知能力下降的两种现象：神经元回路的破坏和神经元的死亡。

taupT217在Braak 0 ~ II期人脑皮层的定位。图片来自Alzheimer's & Dementia, 2023, doi:10.1002/alz.12892。

人们只是部分了解为什么会发生这种情况，但是这项新的研究提供了更多答案。比如，这些作者发现，他们可以通过让体外培养的神经元接触tau簇状物或寡聚物来触发taupT217在体内的积聚。众所周知，这些物质会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累，并长期被怀疑是该疾病的一个有害因素。他们还发现，将正常tau转化为taupT217的化学修饰极大地降低了tau粘附在微管上的能力，这反过来可能使tau更容易形成有毒的寡聚物。

Bloom说，“就直接的临床价值而言，我们希望我们关于测量血液中taupT217的抗体特异性挑战的发现将迅速与那些努力开发商业化测试以在症状变得明显之前几年识别阿尔茨海默病患者的公司产生共鸣。由于症状发作已经发生了大规模不可逆的脑损伤，准确的早期诊断对于开发有效对抗阿尔茨海默病的药物至关重要。”

Bloom说，“阿尔茨海默病反映了正常脑细胞的多维降解，所以它并不简单。不过，将研究重点放在将正常大脑转化为阿尔茨海默病大脑的最早过程上，为最终征服这种可怕的疾病提供了最好的希望。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Binita Rajbanshi et al. Localization, induction, and cellular effects of tau phosphorylated at threonine 217. Alzheimer's & Dementia, 2023, doi:10.1002/alz.12892.