Cell Metab：提高蛋白质合成准确性可延长有机体的寿命

2021年9月20日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院、伦敦医学科学研究所和德国科隆大学等研究机构的研究人员发现提高蛋白质合成准确性的遗传调整可以延长有机体的寿命。这一结果在三种物种---秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）、黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）和粟酒裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）---中是一致的，这表明构建更好的蛋白质可能也与其他物种的寿命有关。相关研究结果于2021年9月14日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan”。

伦敦大学学院蛋白质研究员John Labbadia（未参与这项新的研究）说，“这项研究非常有说服力，非常引人注目，我认为它解决了衰老领域中一个非常重要的悬而未决的问题：什么是最好的方法来照看我们的蛋白质，帮助我们自己更好地更长时间地发挥功能？”

随着有机体的衰老，它的细胞过程的效率和准确性都在下降。利兹大学分子生物学家Patricija van Oosten-Hawle（未参与这项新的研究）说，例如，蛋白的产生、折叠和降解的质量都在下降，因此，蛋白稳态（proteostasis）的丧失是是衰老和年龄相关疾病的一个主要标志。

罗切斯特大学老龄化研究员Vera Gorbunova（未参与这项新的研究）在发生给《科学家》网站的电子邮件中写道，就蛋白质产生--RNA代码翻译成肽链---而言，错误的发生率“与寿命呈正相关”。然而，她写道，“缺乏证据表明，人们可以通过使蛋白翻译更加准确来延长其寿命”，这篇论文提供了这个最后缺失的证据。

在称为核糖体的细胞蛋白制造工厂内，一种叫做RPS23的蛋白质被认为是翻译准确性的关键。伦敦大学学院癌症研究所分子生物学家Ivana Bjedov解释说，因此在寻找提高保真度的方法时，RPS23是明显的候选对象。她的团队研究了从哺乳动物到微生物等物种中的RPS23。在该蛋白质中，他们发现了一个高度保守的区域，除了一些生活在极热环境中的微生物外，所有物种在该蛋白的位点60处有相同的氨基酸。

Bjedov想知道在嗜热菌中看到的单个氨基酸变化（RPS23 K60R）如何可能会影响翻译的准确性。她的团队将这种变化引入到黑腹果蝇的RPS23基因，并发现不仅翻译的准确性得到了提高，这些果蝇还能在更高的温度下生存，并且比对照组果蝇的寿命大约长10%到20%。

Bjedov的合作者、伦敦医学科学研究所的Filipe Cabreiro随后将这个相同的RPS23氨基酸变化引入秀丽隐杆线虫，并得到了类似的结果。进一步的研究显示，该氨基酸变化也提高了翻译的准确性和酵母的寿命。Cabreiro说，在三种物种中发现一致的结果“让你对你所看到的更加放心。这是一个强有力的观察”。

在果蝇和线虫中，这种延长生命的突变与发育和繁殖的延迟有关---尽管最终产生的后代数量与对照动物相似。同样地，在酵母中，该突变导致菌落生长更慢。目前还不清楚为什么该突变会导致这种发育延迟。试验动物和对照动物之间的翻译率似乎是相等的，其他表型特征也是如此。但是这些作者说，这种延迟可能解释为什么这种突变---它在其他方面似乎是有益的---没有在自然界中更广泛地传播。

图片来自Cell Metabolism, 2021, doi:10.1016/j.cmet.2021.08.017。

此外，这些作者表明，诸如雷帕霉素（rapamycin）、mTORC抑制剂Torin1和曲美替尼（trametinib）之类的抗衰老药物能减少翻译错误，而且雷帕霉素能进一步延长具有RPS23超精度突变体的有机体的寿命。这提示着不同的抗衰老药物有统一的作用模式。这些发现为确定新型翻译准确性干预措施以改善衰老铺平了道路。

最后，这些作者表明，至少对果蝇来说，这些动物不仅延长了寿命，而且延长了健康---当老年对照组果蝇不再在药瓶上爬的时候，仍然可以看到同样年龄的受试果蝇在药瓶的边缘爬行。从本质上来说，这些受试果蝇保持年轻的时间更长。

van Oosten-Hawle说，这项研究的一个重要的下一步是“看看在脊椎动物模型系统中会发生什么......比如这种[突变]会如何影响小鼠的寿命。”Labbadia说，如果这样的实验显示出与果蝇、线虫和酵母相似的结果，那么最终的问题将是，“我们如何将它应用于人类？”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Victoria Eugenia Martinez-Miguel et al. Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan. Cell Metabolism, 2021, doi:10.1016/j.cmet.2021.08.017.