Nat Commun：细胞的推拉过程或是机体对诸如癌症等多种疾病做出反应的关键

2021年7月22日 讯 /生物谷BIOON/ --细胞对驱动力的反应能调节机体健康和疾病发生的必要过程，然而，细胞感知和反应背后的基础性机械变量，目前研究人员并不清楚。从产生我们发出的声音的声带到我们的心跳，机体的细胞不断受到机械力的影响，从而稳定地改变机体对这些刺激的反应，调节关键的机体过程；目前研究人员并不清楚细胞是如何感知并对这些驱动力产生反应。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The force loading rate drives cell mechanosensing through both reinforcement and cytoskeletal softening”的研究报告中，来自巴塞罗那理工学院等机构的科学家们通过研究发现，决定细胞中机械敏感性的是驱动力被施加的速度，本文研究首次在体内揭示了关于“分子离合器”模型的预测，同时该研究还为更好地理解癌变肿瘤的增殖，以及心脏、声带或机体呼吸系统如何应对它们反复暴露于不断变化的驱动力提供了新的思路和研究线索。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24383-3

研究人员利用诸如原子力显微镜和“光学镊子”等先进的技术观察到会有两种力的反应施加在细胞上，一方面是细胞骨架，其具有维持细胞形状和结构的功能，当细胞受到适度的力时，细胞骨架就会得到加强；在这一方面，细胞就能感知并对机械力产生反应，而细胞骨架的加强则会导致细胞变得僵硬以及YAP蛋白在细胞核内的定位；当这种情况发生时，YAP蛋白就能控制并激活与癌症发生相关的基因的表达。从另一方面来讲，如果反复施加的力的速率超过一定的阈值就会产生相反的效果，细胞就不再能够感受到机械力了，换句话说，细胞骨架和细胞就不会变得僵硬，而是细胞骨架的一部分会崩溃并导致细胞松软。

研究者Ion Andreu说道，就像牵拉和收缩口香糖一样，我们会以受控和精确的方式让细胞承受不同的力量，如今我们已经观察到，所施加力的速率在决定细胞反应上是非常重要的。为了理解细胞骨架的强化和软化效应是如何关联的，研究人员开发了一种计算机模型，其能考虑进行性施加力对细胞骨架和“离合器”（参与将细胞与基质相结合的蛋白，比如踝蛋白和整合蛋白）的影响效应，这种“离合器”蛋白有点类似于汽车离合器的效应，即在汽车发动机和车轮之间会收紧机械连接，这也就是为何该模型被成为“分子离合器”的原因。

细胞拉伸速率以两相方式驱动机械敏感性。

图片来源：Andreu, I., et al.Nat Commun 12, 4229 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24383-3

随后研究人员对实验室大鼠进行研究证实了，在单细胞中所观察到的结果似乎也发生在体内整个器官中；为此，他们对肺脏进行了研究，肺脏在呼吸过程中会自然发生周期性的机械性牵拉；具体而言，左右两侧肺组织会以不同的速率通气，一边肺组织的填充和排空速度较快，而另一侧则较慢，其又能同时保持正常的总通气率。当对两侧肺组织的细胞进行比较研究后，研究人员观察到，YAP蛋白仅能在过度通气的肺部细胞中增加其核定位；这种由细胞拉锯战所引起的体内样本中YAP蛋白水平的增加类似于在增殖的癌症组织中观察到的结果。

研究者Bryan Falcones说道，本文研究结果在器官层面上揭示了施加的驱动力的速度在肺脏中通气所诱导的机械信号的转导所扮演的关键角色。此外本文研究还提出了一种新机制，即细胞不仅会对直接的力做出反应，还会对其它被动的机械刺激产生反应，比如其所在基质中的硬度；这些研究结果或能帮助研究人员深入理解先天相反的现象，比如细胞骨架的增强和软化是如何与控制细胞力量以及对不同状况的具体反应相结合的。综上，本文研究结果表明，细胞对外力和被动机械参数（比如组织硬化程度）的感应或能通过相同的机制来理解，而这种机制则由所参与的机械感应分子的受力特性来驱动。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Andreu, I., Falcones, B., Hurst, S. et al. The force loading rate drives cell mechanosensing through both reinforcement and cytoskeletal softening. Nat Commun 12, 4229 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24383-3