亚盛医药Bcl-2抑制剂连获中美三项Ib/II期临床试验许可

亚盛医药9日宣布，公司临床开发阶段1类新药Bcl-2抑制剂APG-2575日前接连获得美国FDA两项临床试验许可，将分别开展作为单药或联合治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病 (Chronic Lymphocytic Leukemia， r/r CLL) /小淋巴细胞淋巴瘤 (Small Lymphocytic Lymphoma， r/r SLL) 的Ib/ II期研究；作为单药或联合治疗华氏巨球蛋白血症 (Waldenstr？m Macroglobulinemia， WM) 的Ib /II期研究。此外，APG-2575日前还在中国获得国家药品监督管理局药物审评中心 (CDE) 临床许可，将开展单药或联合治疗复发/难治性急性髓系白血病 (Acute myeloid leukemia， r/r AML) 的Ib期研究。

APG-2575是亚盛医药临床开发阶段的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤，拟用于治疗多种血液恶性肿瘤。以Bcl-2家族蛋白为靶点的药物研发多年来被证实是极其困难的，但2016年4月在美国成功上市的Bcl-2选择性抑制剂Venclexta为该靶点药物的开发提供了强有力的临床验证依据。APG-2575则是在全球层面继Venclexta之后罕有的进入临床开发阶段的Bcl-2选择性抑制剂。APG-2575去年在中国启动血液肿瘤的I期临床研究，成为首个进入临床阶段的国产Bcl-2选择性抑制剂。

此前，APG-2575针对治疗血液肿瘤的I期临床试验已在美国和澳大利亚启动，迄今未观察到任何剂量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制剂常见的肿瘤溶解综合征（TLS），显示了APG-2575在临床试验中的良好的安全性。正是基于APG-2575良好的临床前数据及早期临床数据，亚盛医药针对APG-2575在联合CD20 单抗、BTK抑制剂等药物治疗CLL/SLL、WM、AML的Ib/ II期研究接连获得中美两国药监部门的临床许可。

APG-2575单药或联合利妥昔单抗（rituximab）/acalabrutinib治疗复发难治CLL/SLL患者的Ib/ II期研究

该项研究为全球多中心、开放性Ib/ II期剂量疗效探索研究，旨在评估APG-2575单药或者联合rituximab/acalabrutinib治疗复发难治CLL/SLL患者的安全性、耐受性，并初步评估有效性。

CLL/SLL是一种成熟 B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，是欧美发达国家发病率最高的成人白血病，约占所有白血病的 30%，年发病率2-6/10万人，65岁以上高达12.8/10万人[1]。CLL发病率在亚洲国家虽较欧美低，但近年呈上升趋势，具有发病年龄低、侵袭度高等特点。尽管一线方案明显提高CLL患者初治缓解率，但需长期服药控制病情，一旦复发往往预后极差。而近期研究发现，BTK抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）联合Bcl-2抑制剂治疗CLL具有深度反应率高的优点，甚至有可能变长期治疗为有限周期治疗，为CLL患者临床治愈和停药提供可能。这无疑也为APG-2575的联合用药探索提供了基础。

APG-2575单药或联合依鲁替尼（ibrutinib）/利妥昔单抗（rituximab）治疗WM患者的Ib/ II期研究

该项研究为全球多中心、开放性Ib/ II期剂量疗效探索研究，旨在评估APG-2575单药或者联合依鲁替尼（ibrutinib）/利妥昔单抗（rituximab）治疗WM患者的安全性、耐受性、PK特征及初步的疗效观察。

WM是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤。目前指南推荐的WM的治疗方案客观缓解率(ORR) 可达到80%，但是很好部分缓解（VGPR）以上的较深缓解率很低（20%左右或更低），较多患者最终会复发或进展。同时，WM的中位发病年龄在70岁左右，患者身体状态常常不能够耐受强烈治疗。因此WM治疗效果的提高是临床迫切需要解决的问题[2]。

临床前数据证实，APG-2575可以克服依鲁替尼（ibrutinib）不敏感的耐药WM模型，同时在非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括滤泡淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤以及WM模型中，与依鲁替尼（ibrutinib）具有显着的协同效果。

APG-2575在中国单药或联合化疗治疗复发难治AML患者的Ib临床研究

该项研究为多中心、开放性Ib期剂量疗效探索研究，旨在评估APG-2575单药或者联合化疗治疗AML患者的安全性、药代动力学。

AML是中国最常见的白血病，发病率约为1.62 ~ 2.32人/10万人，且主要为一种老年患者疾病，诊断时的中位年龄为67岁。AML的发病率随着年龄的增加而增加，在大于等于80岁达到最高值，发病率为22.5人/10万人。

虽然AML的治疗手段不断进步，但基础治疗模式近年来一直没有变化，高强度化疗和异基因造血干细胞移植是AML的主要治疗手段和模式。即使如此，AML的长期生存率仍然很低，有多达40%的新诊断AML患者在初始诱导缓解治疗期间不能达到完全缓解（CR）而成为难治病例，或在获得CR后6个月内复发。这与AML发病急、复发率高、基因突变复杂等特点密切相关。另外，患者老龄化趋势也是影响AML治愈率的原因之一，许多老年患者无法耐受强化疗[3]。

临床前证据显示，APG-2575单药具有一定的抗AML效果；同时，APG-2575与各种化疗的联合对于治疗AML有很强的协同作用。值得一提的是，Bcl-2抑制剂为基础的联合化疗还具有较好的安全性和耐受性，有望为老年AML和不耐受强化疗的AML患者提供新的治疗选择。

亚盛医药首席医学官翟一帆表示：“APG-2575是公司细胞凋亡产品管线的重要临床开发产品，是首个进入临床的国产Bcl-2选择性抑制剂。基于此前良好的临床前数据及早期临床数据，APG-2575接连获得中国CDE和美国FDA多项Ib/ II期临床试验许可，也正是我们全球化临床开发策略全面推进的体现。联合用药是肿瘤治疗未来发展趋势，希望我们的临床试验能更早、更快让复发难治的血液肿瘤患者受益。”(生物谷Bioon.com）