Nat Med：1期临床试验表明同时靶向PD-1和LAG-3的特泊利单抗有望安全治疗一系列实体瘤和血癌

在一项新的涉及数百名不同类型的晚期实体瘤或血癌患者的1期临床研究中，来自美国匹兹堡大学等研究机构的研究人员报告说，一种“二合一”癌症免疫疗法可能更有效，而且至少与标准免疫疗法一样安全。这些研究结果为开发更有效地激活患者自身的免疫系统来消灭癌症的双特异性免疫疗法指出了一条诱人的新路径。相关研究结果于2023年10月19日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“The PD-1- and LAG-3-targeting bispecific molecule tebotelimab in solid tumors and hematologic cancers: a phase 1 trial”。

论文通讯作者、匹兹堡大学医学院匹兹堡大学医学院血液学与肿瘤学副教授Jason Luke博士说，“目前还没有获批的抗癌药物是这样的。这确实是该领域的一项新进展。我们临床试验中的患者所患的癌症对其他疗法没有反应，因此看到两位数的反应率令人鼓舞。”

当患者的免疫系统停止对抗癌症时，有些癌症会增殖---有些情况下是因为癌症本身正在关闭免疫反应。

特泊利单抗（tebotelimab）是一种免疫检查点抑制剂，这意味着它能阻止肿瘤释放的某些蛋白与免疫细胞表面结合，并告诉它们停止对癌症作出反应。通常，免疫检查点抑制剂药物仅靶向一种免疫系统蛋白，但是特泊利单抗是双特异性的，能阻断两种蛋白： PD-1和LAG-3。

阻断PD-1的药物，比如派姆单抗（pembrolizumab）或纳武单抗（nivolumab），已成为多种癌症治疗的中心点。阻断 LAG-3 的药物最近已被批准用于晚期黑色素瘤的治疗，但迄今为止治疗其他类型癌症的临床数据还很少。

Luke说，一种药物发挥两种药物的作用可能比两种单独的药物更好，因为两种药物可能会以不同的方式作用于免疫系统。当使用两种药物时，它们可能不会在相同的免疫细胞上特异性地结合在一起。当一种靶向两种免疫分子的双特异性药物与免疫细胞结合时，相互作用就会不同，并可能产生更大的免疫激活作用。

此外，双特异性药物对患者的毒性并不比一种单特异性药物大，而给患者服用两种单特异性药物通常会增加副作用。

这些作者招募了269名晚期患者，包括卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌和淋巴瘤等类型。在符合条件的参与者中，34%的患者在治疗后出现肿瘤体积缩小。他们将这项临床试验向前推进了一步，又招募了84名HER2蛋白阳性的晚期癌症患者，对特泊利单抗与一种已获批准的治疗HER2阳性癌症的药物---玛格妥昔单抗（margetuximab）---的组合使用进行测试。这些参与者的反应率为19%，Luke说这令人印象深刻，因为这些特殊患者的反应率通常接近0%。

特泊利单抗单药治疗在反应可评估人群中的抗肿瘤活性，以及LAG-3、PD-1/PD-L1和IFN-γ结果的相关性分析。图片来自Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02593-0。

Luke说，下一步是开发一种生物标志物测试方法，告诉医生哪些患者的癌症表达了特泊利单抗旨在阻断的蛋白，然后再进行一次临床试验，看看疗效是否会进一步改善。此外，未来的临床试验还可以测试免疫疗法与化疗或放疗的结合。

Luke说，“较早发现对多种癌症类型作出反应令人感兴趣。这值得进一步研究，尤其是这项早期的临床试验让我们对特泊利单抗的安全性有了更多的把握。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Jason J. Luke et al. The PD-1- and LAG-3-targeting bispecific molecule tebotelimab in solid tumors and hematologic cancers: a phase 1 trial. Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02593-0.

2. Cancer drug that targets two immune-evading tumor tactics performs well in early clinical trial
https://medicalxpress.com/news/2023-10-cancer-drug-immune-evading-tumor-tactics.html