JCI：科学家揭示支持机体抗肿瘤反应和T细胞生存的新机制

CD8+ T细胞的抗肿瘤反应往往会受到不同代谢适应性的严格调节，但在大多数肿瘤中所观察到的高水平谷胱甘肽（GSH，glutathione）会促进癌症进展和对疗法的耐受性，部分是通过防止谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4，glutathione peroxidase 4）依赖性的铁死亡过程。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“CD8+ T cells sustain antitumor response by mediating crosstalk between adenosine A2A receptor and glutathione/GPX4”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种此前未知的分子机制，该机制或能支持细胞毒性免疫细胞的抗肿瘤反应和细胞的存活。

CD8+ T细胞是一种能杀死癌细胞和被病毒或细菌所感染细胞的细胞毒性免疫细胞，这些特化的T细胞能表达特殊受体识别特定抗原，并刺激产生攻击癌细胞和其它外源性抗原的免疫反应。过继细胞疗法（adoptive cell therapy）是一类包括CAR T细胞疗法和肿瘤浸润性淋巴细胞疗法在内的免疫疗法，其能利用患者机体自身的T细胞来抵御癌症和其它疾病。

然而，这种持续性的免疫反应会引起T细胞发生耗竭并失去杀灭癌细胞的能力，据研究人员介绍，能提高T细胞的存活率，尤其是在肿瘤微环境中，一直是这一研究领域科学家们持续关注的方向。研究者Zhang说道，这项研究中，我们尝试思考如何利用代谢操控来使得效应T细胞能持续发挥功能更长时间，这就会增加T细胞的存活率，实际上还能维持其效应功能，这也意味着其仍然有能力杀灭肿瘤细胞。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38441967/

此前研究结果表明，增加名为GSH（谷胱甘肽，一种能支持细胞生存的基本营养物质，其在很多肿瘤中都会表达）的代谢产物的水平或许会支持癌症进展和对疗法耐受；抗肿瘤反应和合适的CD8+ T细胞的功能往往依赖于GPX4，而且增加GSH被认为会阻止GPX4依赖性的铁死亡过程，铁死亡是一类程序性细胞死亡类型。这项研究中，研究人员旨在识别出能在GSH-GPX4代谢轴中调节CD8+ T细胞抗肿瘤反应的特殊分子机制，通过利用药理性阻断和基因消融技术来操控CD8+ T细胞，并利用RNA测序和代谢谱系分析技术，研究人员发现，腺苷A2A受体（A2AR）信号通路或能与GSH-GPX4轴协调来支持CD8+ T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能。

研究者Zhang表示，我们发现，这种信号通路（A2AR）能与一种重要的代谢通路（GSH-GPX4）发生串扰，GSH-GPX4对于维持T细胞生存至关重要；对单细胞测序数据的进一步分析后，研究者揭示了一种肿瘤内CD8+ T细胞亚型，其能表达GSH代谢相关的基因特征，这种基因特征与多种癌症类型对疗法的反应和生存有关，包括黑色素瘤、乳腺癌和结肠癌等。相关研究发现或能指导科学家们开发新型免疫疗法策略，从而支持增加肿瘤微环境中T细胞的激活和生存，并能促进科学家们发现预测免疫疗法反应的新型生物标志物。

研究者表示，我们提出了隐藏在CD8+ T细胞抗肿瘤反应背后的新型机制，其或能通过调节GSH的代谢和A2AR信号通路来发挥作用。综上，本文研究结果揭示了GSH-GPX4和腺苷能通路在微调抗肿瘤CD8+ T细胞代谢适应性中的关键角色和作用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Siqi Chen,Jie Fan,Ping Xie，et al. CD8+ T cells sustain antitumor response by mediating crosstalk between adenosine A2A receptor and glutathione/GPX4, Journal of Clinical Investigation (2024). DOI:10.1172/JCI170071