Nat Commun：靶向作用免疫细胞中的关键信号通路或有望治疗人类阿尔兹海默病

小胶质细胞的激活是包括阿尔兹海默病在内的tau蛋白病（tauopathies）的一种突出的病理学特征。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，抑制大脑驻留免疫细胞中的重要信号通路或许能减缓大脑的炎症表现，同时还能减缓阿尔兹海默病和其它神经变性疾病的疾病进展。本文研究结果有望帮助科学家们开发抵御人类神经变性疾病的新型治疗性手段。

靶向作用免疫细胞中的关键信号通路或有望治疗人类阿尔兹海默病。

图片来源：Dr. Li Gan

大脑炎症，尤其是通过激活大脑中名为小胶质细胞的免疫细胞所介导的炎症，长期以来一直被认为是神经变性疾病的一种共同特征，一种名为tau的神经元蛋白的异常、线状聚集物（缠结，tangles）的扩散或许是这些疾病发生的另一个常见特征。研究者指出，tau蛋白缠结或能通过一种名为NF-κB的多功能信号通路来帮助诱导小胶质细胞的炎性激活，而在以tau蛋白为基础的阿尔兹海默病小鼠模型中，抑制小胶质细胞的NF-κB信号或许能促进免疫细胞从炎性状态中逃脱出来，并能逆转动物的学习和记忆问题。

研究者Li Gan说道，本文研究结果表明，抑制过度激活的NF-κB或许能作为一种有益的治疗性策略来治疗阿尔兹海默病和其它tau蛋白所介导的神经变性疾病。tau蛋白缠结主要存在多种疾病患者受影响大脑区域的神经元中，这些疾病包括阿尔兹海默病、帕金森疾病、皮克病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆等神经退行性疾病。实验结果表明，当注射到动物大脑中后，tau缠结或许就会播种形成新的缠结，从而产生一种连锁反应，让缠结物在其它大脑区域中扩散，对阿尔兹海默病和其它tau蛋白病患者的尸检结果表明，tau缠结的扩散或许会密切跟踪患者疾病的进展情况。

此前研究人员并不清楚tau缠结在损伤患者机体大脑细胞功能中所扮演的精确角色，然而，tau缠结能与小胶质细胞相互作用，从而驱动小胶质细胞转变为一种炎性、疾病相关的状态。在这种炎性状态下，正常情况下能尝试吞噬tau缠结的小胶质细胞或许就会表现地效率非常低下，因此许多tau缠结最终就不会被消化，而是从小胶质细胞中被排出，这种形式往往可以诱发新的tau缠结形成。

这项研究中，研究人员从细胞培养和小鼠模型实验中得到证据表明，tau缠结或许会通过激活小胶质细胞内的NF-κB信号通路，来将小胶质细胞推向疾病相关的炎性状态，在携带tau“种子”驱动的tau缠结的阿尔兹海默病小鼠模型中，维持小胶质细胞中的NF-κB通路过度激活或许会增强缠结的播种和扩散，从而进一步激活NF-κB信号通路，相比之下，关闭NF-κB信号或许就会阻断这种恶性循环，同时还能减少缠结的扩散。在另一种携带在老化神经元细胞中形成的tau缠结的tau小鼠模型中，研究者发现，小胶质细胞中NF-κB的失活或许会使得小胶质细胞完全脱离炎症、疾病相关的状态，并能恢复更为正常的细胞外观和基因活性模型；这种转变会抑制小胶质细胞排出有毒性的tau“种子”，从而就能预防小鼠模型表现出的关键认知或记忆缺陷。

Tau或能激活小胶质细胞中的NF-κB信号通路。

图片来源：doi：10.1038/s41467-022-29552-6

研究者Wenjie Luo说道，综合来看，本文研究结果表明，tau缠结对机体认知功能的毒性影响或许需要小胶质细胞的NF-κB信号，在过去20年里，很多实验性的阿尔兹海默病疗法都旨在通过靶向作用淀粉样斑块以及tau缠结来减缓或阻断疾病的进展，然而到目前为止，所有这些努力或许都在大规模的临床试验中宣告失败了，本文最新研究结果表明，抑制小胶质细胞中NF-κB信号的过度激活的药物或许能表现地更好。

目前研究人员正在进一步深入研究来更加精确地揭示小胶质细胞中的NF-κB信号（至少影响数百个其它小胶质细胞基因的活性）如何影响大脑神经元的功能以及大脑的认知和记忆缺陷，研究者还想通过深入研究来调查如何抑制过度活跃的NF-κB信号的特定方面，而不影响大脑中免疫细胞的正常功能。综上，本文研究结果确定了小胶质细胞中NF-κB信号在介导tau蛋白病中tau缠结扩散和毒性作用方面的关键角色。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wang, C., Fan, L., Khawaja, R.R. et al. Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy. Nat Commun 13, 1969 (2022). doi：10.1038/s41467-022-29552-6