Nature子刊重磅研究：靶向外周特异性Y1受体可以预防肥胖

肥胖

来源：生物谷 2021-05-27 15:07

2021年5月25日讯/生物谷/BIOON/---澳大利亚的圣文森特医院近日在NATURE COMMUNICATIONS杂志上发表了题为"Peripheral-specific Y1 receptor antagonism increases thermogenesis and protects against diet-induced obesity"的文

2021年5月25日讯/生物谷/BIOON/---澳大利亚的圣文森特医院近日在NATURE COMMUNICATIONS杂志上发表了题为"Peripheral-specific Y1 receptor antagonism increases thermogenesis and protects against diet-induced obesity"的文章。外周特异性Y1受体拮抗剂增加产热和预防饮食诱导的肥胖。本研究表明了，通过BIBO3304或一种功能类似物进行的选择性外周仅Y1R拮抗剂可能被开发为一种更安全、更有效的治疗方案，以减轻饮食诱导的肥胖。

图片来源：https：//doi.org/10.1038/s41467-021-22925-3

当能量摄入持续超过能量消耗(EE)时，肥胖和代谢性疾病就会发生。目前已有的针对调节食物摄入量(FI)的疗法，除了减肥手术外，在减少和维持脂肪质量和体重方面都没有被证明是有效的。其中一个主要原因是，针对中枢性食欲控制的治疗也会影响各种与焦虑相关的行为和情绪性，这可能会导致严重的副作用，从而降低此类干预的效果。

神经肽Y(NPY)是调节摄食和能量平衡的最有力的控制者之一，它广泛表达于中枢神经系统，通过Y1、Y2、Y4、Y5和Y6受体发出信号而发挥作用。负能量平衡导致下丘脑NPY水平升高，主要通过抑制交感神经输出，触发FI增加和EE降低，导致棕色脂肪组织(BAT)产热减少和白色脂肪组织(WAT)褐化。总之，这突显了中央NPY控制BAT和WAT的生热活性的关键直接作用。然而，中枢NPY信号也影响到与改变情绪和焦虑有关的其他多种生理过程，从而限制了其作为食欲和EE干预的临床可行靶点的潜在用途。

然而，重要的是，NPY及其Y受体也在肾上腺髓质的神经节后交感神经元和嗜铬细胞中与去甲肾上腺素共同储存和释放的外周显着表达。此外，外周组织和细胞，如脂肪组织、胰腺、肝脏、骨骼肌和成骨细胞已被证明表达神经肽Y。而NPY家族的其他成员，肽YY(PYY)和胰多肽(PP)的药理作用相似，也可以在胰腺和肠道中发现。更重要的是，在包括脂肪组织和胰腺在内的关键外周代谢器官中发现了相应的Y受体的表达，这表明NPY系统在局部控制葡萄糖和能量稳态方面具有潜在的直接功能。然而，调节外周新陈代谢和能量稳态的Y受体信号的性质和机制在很大程度上是未知的。少数例外是最近发现的Y1R信号对胰腺β细胞胰岛素分泌的抑制作用，以及部分敲除外周组织中的Y1R信号抑制对脂肪量和脂质氧化的有益影响。这些结果使作者假设，阻断外周组织中的Y1R信号可能会改善饮食诱导的肥胖(DIO)，并改善全身的葡萄糖代谢。

为了验证这一点，作者使用了几种选择性Y1R拮抗的体内模型，并在体外检测了其在原发人类脂肪组织中的作用。作者使用了仅作用于外周的Y1R选择性拮抗剂BIBO3304来避免对中枢Y1R信号通路的任何干扰，并通过全面的代谢谱研究了它的作用，特别是在不同的小鼠模型中影响EE的途径。

Y1R mRNA在小鼠和人脂肪组织中的表达及外周Y1R拮抗对野生型小鼠体重和体成分的影响

图片来源：https：//doi.org/10.1038/s41467-021-22925-3

总之，作者的结果既证明了外周Y1R信号作为脂肪组织生热活性的负调节因子的关键作用，也证明了这一信号如何潜在地用于药物促进生热以增强EE和减少肥胖。至关重要的是，与以大脑为基础的途径来控制食欲和减肥的传统方法不同，作者的发现为肥胖和糖尿病干预提供了一个新的角度-基于外周的疗法。考虑到至少80%的集中作用的减肥药由于严重影响心血管健康和精神健康的副作用而退出市场，仅在外周组织中阻断Y1R信号为肥胖和糖尿病的缓解提供了一个有吸引力、更安全和潜在更有效的治疗选择。(生物谷 Bioon.com)

参考资料

Chenxu Yan et al. Peripheral-specific Y1 receptor antagonism increases thermogenesis and protects against diet-induced obesity. Nat Commun. 2021 May 11；12(1)：2622. doi： 10.1038/s41467-021-22925-3.

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