PNAS：临床前研究表明阻断蛋白Bach1可延缓帕金森病中的脑细胞退化

2021年10月28日讯/生物谷BIOON/---帕金森病（PD）是最常见的神经退行性运动障碍，困扰着全世界1000多万人和美国100多万人。虽然帕金森病没有治愈方法，但是目前的疗法侧重于治疗运动症状，未能扭转甚至解决潜在的神经损伤。在一项新的研究中，来自美国南卡罗来纳医科大学的研究人员发现了调节蛋白Bach1在PD中的新作用。他们发现Bach1的水平在死后受PD影响的大脑中有所增加，而且缺乏Bach1的脑细胞免受PD中积累的神经损伤。他们与vTv治疗公司（vTv Therapeutics，下称vTv公司）合作，发现了一种名为HPPE的强效Bach1抑制剂，在疾病症状出现之前或之后给送这种抑制剂可保护脑细胞免受炎症和有毒氧化应激的积累。相关研究结果于2021年10月25日发表在PNAS期刊上，论文标题为“Bach1 derepression is neuroprotective in a mouse model of Parkinson's disease”。

南卡罗来纳医科大学医学院儿科教授Bobby Thomas博士说，“这是第一个证据表明Bach1在PD中失调。”

在PD中，随着这种疾病的进展，产生化学信使多巴胺的脑细胞开始死亡，导致震颤和其他运动功能的破坏。此外，随着我们的年龄增长，神经元通过炎症和有毒氧化应激的积累而受损。

有许多基因可以对抗这些破坏性的途径，其中的许多是由两个关键蛋白---Nrf2和Bach1---控制的。Nrf2的功能是开启250多个基因的表达，这些基因参与保护脑细胞免受这些应激源（stressors）的影响。相反，Bach1阻止这些基因被激活。

Thomas实验室发现，Bach1的水平在PD患者的尸检大脑中以及基于毒素的临床前PD模型中有所增加，这表明高水平的Bach1可能有助于PD病理生理学。为了证实这一点，这些作者在一种PD小鼠模型中剔除了Bach1，并显示产生多巴胺的神经元受到保护，免受一些破坏性应激途径的影响。

为了确定Bach1的缺失如何保护神经元免受累积应激的影响，他们分析了Bach1剔除的小鼠大脑的整个基因组，并查看了哪些基因被激活。

Thomas说，“我们发现Bach1不仅抑制受Nrf2控制的保护性基因的表达，而且它还调节许多不受Nrf2直接调节的其他基因的表达。因此，除了激活Nrf2之外，抑制Bach1还有其他好处。理想情况下，你会想要一种抑制Bach1并同时激活Nrf2的药物。”

在基于神经毒素的PD模型中，产生多巴胺的脑细胞（染色成棕色）受到HPPE保护。图片来自PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2111643118。

为此，Thomas与位于北卡罗来纳州的vTv公司合作，开发Bach1抑制剂。利用其专有的TTP转化技术平台，vTv公司发现了几种潜在的候选药物，并由Thomas进行了验证。在体外模型中，热门的候选药物HPPE作为一种卓越的Bach1抑制剂发挥作用。重要的是，HPPE也是Nrf2的强效激活剂。

因此，使用HPPE的药物干预提供了让Nrf2保持稳定和抑制Bach1的双重好处。但是，HPPE在临床前PD小鼠模型中如何发挥作用？

在基于神经毒素的PD小鼠模型中测试了HPPE的有效性。在疾病诱发前或疾病症状出现后给予HPPE，可以减轻毒素诱发的PD症状。进一步的分析表明，HPPE通过开启抗氧化基因和关闭促炎基因来保护神经元免受破坏性途径的影响。

有趣的是，HPPE在保护神经元方面比目前美国食品药品管理局（FDA）批准的诸如Tecfidera（富马酸二甲酯）之类的Nrf2激活剂的效果更好。目前的激活剂具有亲电功能---它们永久地与蛋白结合并对其进行修饰，这可导致细胞毒性或激活免疫系统，并且有许多副作用。

Thomas说，“这项研究最有趣的方面是，Bach1抑制剂是一种非亲电物，所以它不像FDA批准的Nrf2激活剂那样发挥作用。由于这种差异，希望HPPE不会表现出那么多的副作用。”

破坏Bach1和同时激活Nrf2显然为使用HPPE作为PD的潜在治疗方法提供了坚实的基础。但有几个问题仍未得到解答。虽然在PD小鼠模型中使用HPPE的急性治疗没有观察到副作用，但向前推进的一个关键目标是确定长期使用HPPE会产生什么影响（如果有的话）。另一个关键问题是，在更多的慢性PD模型、大脑中的其他细胞类型和潜在的其他痴呆症中，调控这一途径的好处。

Thomas说，“只要抗炎途径或线粒体功能障碍受到损伤，这一途径就可能是有益的。我认为任何具有这类病因的疾病都会从调控这一途径中受益。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Manuj Ahuja et al. Bach1 derepression is neuroprotective in a mouse model of Parkinson's disease. PNAS, 2021, doi:10.1073/pnas.2111643118.