两篇Nature取得重大突破！首次揭示靶向netrin-1蛋白的药物可减少癌症转移和化疗抵抗性

转移和对化疗的抵抗性是癌症患者治疗失败和死亡的主要原因。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是癌细胞脱离邻近细胞并获得浸润特性的过程，在转移灶的形成和抗癌治疗抵抗性的产生中起着关键作用。迄今为止，还没有靶向癌症 EMT 的疗法。

在一项新的研究中，来自法国里昂大学和瑞士布鲁塞尔自由大学等研究机构的研究人员发现不同类型癌症中肿瘤细胞表达的一种称为netrin-1的分子会刺激肿瘤细胞中的EMT，而一种靶向netrin-1的药物可以阻断癌症中的EMT。相关研究结果于2023年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer”。

这些作者发现发现出现 EMT 的癌细胞表达高水平的 netrin-1 及其受体 UNC5B。他们发现，增加 netrin-1 会促进 EMT，而靶向 netrin-1则会减少 EMT。

这些作者与NETRIS Pharma公司合作开发了一种治疗性抗体，专门阻断netrin-1与其受体UNC5B之间的相互作用。他们的研究结果表明给送这种治疗性抗体不仅能减少肿瘤的形成，还能阻断这些肿瘤中的EMT，从而降低肿瘤的转移能力，并使肿瘤细胞对化疗敏感。

靶向netrin-1减少皮肤鳞状细胞癌的转移并使肿瘤细胞对化疗敏感。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06367-z。

论文第一作者Justine Lengrand解释说，“我们非常高兴和兴奋地发现了第一种可以在体内靶向EMT的药物，从而减少了转移的形成和对化疗的抵抗性。”

在动物模型中证明了抗netrin-1抗体预防EMT的有效性后，这些作者研究了这种药物对子宫内膜癌患者体内EMT的影响。

在第二项新的标题为“Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer”的研究中，他们在法国的临床试验中为患者注射了抗netrin-1抗体。他们的研究表明，患者对这种治疗性抗体的耐受性良好，没有出现毒性反应。更重要的是，他们在给药前后的肿瘤活检中发现，这种疗法减少了子宫内膜癌患者体内的EMT。

这些作者说，“这是一项重大的世界首创；我们发现了一种新药，可以在临床前模型中减少 EMT、减少转移并刺激对化疗的反应。在第二项研究中，我们为我们的基本发现在医学上的应用提供了原理证明，并表明给送抗netrin-1抗体可抑制癌症患者体内的 EMT。”

项目负责人Cédric Blanpain教授评论说，“我们现在要评估的是，给送抗netrin-1抗体和减少EMT是否会使癌症患者对化疗和免疫疗法产生更好的临床反应。”

这些作者确定了新的创新疗法组合，以提高肿瘤对化疗的敏感性，防止肿瘤恶化、转移和对抗癌疗法的抵抗性。

Blanpain评论道，“从长远来看，有必要确定这种新疗法对子宫内膜癌患者生存的有效性，并评估这种新药物组合治疗其他类型的出现EMT的癌症（如肺癌或乳腺癌）的疗效。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Philippe A. Cassier et al. Netrin-1 blockade inhibits tumor growth and EMT features in endometrial cancer. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06367-z.

Justine Lengrand et al. Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06372-2.