Cell Stem Cell：利用新开发的ALS器官芯片，揭示这种疾病中的运动神经元遭受谷氨酸信号传导变化

利用肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的干细胞，来自西达赛奈医疗中心（Cedars-Sinai）的研究人员详细介绍了他们如何构建一种逼真的ALS疾病模型——“ALS器官芯片”以及这种实验室芯片已揭示的关于该疾病非遗传性病因的线索，这有望帮助揭示这种神秘致命疾病的病因并开发有效治疗方法。相关研究结果发表在Cell Stem Cell杂志上。

这项研究基于将ALS患者的成体细胞逆转为诱导性多能干细胞（iPS细胞）的先前研究。随后，这些iPS细胞经过进一步培养后产生运动神经元，而运动神经元在这种疾病中会死亡，导致患者逐渐丧失运动、说话、进食和呼吸的能力。

在这项研究中，源自ALS患者的运动神经元被接种到微工程芯片的顶层通道中。构成血脑屏障的细胞则被接种到这些微工程芯片的底层通道中。这两层通道通过多孔膜连接，这样就可让液体穿过微工程芯片流动以模拟血液流动。  

研究人员使用未患ALS个体的细胞创建了第二组专用芯片，随后利用先进技术分析了这两组芯片中运动神经元中的超过10000个基因。

论文通讯作者、西达赛奈医疗中心董事会再生医学研究所执行主任Clive Svendsen博士说道，“在我们早期研究中，无法检测到ALS患者运动神经元与健康个体运动神经元之间存在显著差异。但那些研究采用的是静态的传统实验室培养方法，就像一个池塘。在体内，血管会提供持续的液体流动，带来营养物并带走废物——甚至可能为运动神经元提供其他类型的支持。”

在这些专用芯片中，运动神经元比在静态培养皿中更完全地成熟，这样研究人员能够检测到ALS患者运动神经元中的明显差异。

Svendsen说道，“我们惊讶地发现，谷氨酸（一种在神经元之间传递兴奋性信号的化学物质）的信号传导在ALS运动神经元中发生了改变。谷氨酸的过度释放长期以来被认为是ALS的可能病因之一，而目前获批用于治疗该疾病的少数药物之一正是靶向这种神经递质。我们发现的这些变化在运动神经元年轻时似乎不会引发问题，但经过多年积累，这种增强的谷氨酸信号传导可能就是运动神经元在ALS中死亡的原因之一。”

Svendsen指出，尽管这些结果令人振奋，但是他们的下一阶段任务是确定这种谷氨酸信号增强是否直接导致细胞功能障碍或死亡。他还强调，谷氨酸可能只是导致ALS的更大谜团中的一小部分。

Svendsen说道，“这些模型使我们能够更好地理解疾病进程的最初阶段。我们尚未完全理清所有关联，但基于这些发现，我们已建立了一个可用于验证理论的模型。例如，若能证明谷氨酸信号传导最终导致ALS中的运动神经元病变，我们即可在芯片的血管侧施用药物以模拟临床试验。相关实验正在进行中。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Deepti Lall et al, An organ-chip model of sporadic ALS using iPSC-derived spinal cord motor neurons and an integrated blood brain-like barrier, Cell Stem Cell (2025). DOI: 10.1016/j.stem.2025.05.015.