2019年终盘点：阿尔兹海默症研究进展
来源：本站原创 2019-12-28 04:08
阿尔茨海默氏病是一种不可逆的神经退行性疾病，会逐渐破坏大脑的记忆和思维能力。 阿尔茨海默氏病目前在美国被列为第六大死亡原因，但最近的估计表明，该病可能是老年人死亡的第三位原因，仅次于心脏病和癌症。
阿尔茨海默氏病是一种不可逆的神经退行性疾病，会逐渐破坏大脑的记忆和思维能力。 阿尔茨海默氏病目前在美国被列为第六大死亡原因，但最近的估计表明，该病可能是老年人死亡的第三位原因，仅次于心脏病和癌症。
阿尔茨海默病以Alois Alzheimer博士的名字命名。 1906年，Alzheimer博士注意到一名因精神疾病死亡的妇女的大脑组织发生了变化。她的症状包括记忆力减退，语言问题和无法预测的行为。通过检查死者的大脑，Alzheimer博士发现许多异常的团块（现在被称为淀粉样斑块）和缠结的纤维束（现在称为神经原纤维或tau缠结）。至今为止，大脑中的这些斑块和缠结仍然被认为是阿尔茨海默氏病的一些主要特征。另一个特征则是大脑神经细胞（神经元）之间失去连接。
阿尔兹海默症的预防与治疗一直以来是医学领域亟待解决的难题，近年来，研究者们也对此进行了不懈的努力。本文将对2019年度阿尔兹海默症领域的相关研究进行简要盘点，希望读者朋友们能够喜欢。
阿尔兹海默症发病机制的探索
在阿尔兹海默症的发病机制方面，很多研究揭示了其病症的起源以及恶化的根本原因。长期以来，我们已经知道早在记忆力减退等症状出现之前，阿尔茨海默病患者大脑中就已经发生病理学变化，例如淀粉样蛋白斑块的积累等。而根据来自麻省理工学院神经科学家们发表在《Communications Biology》的一项新研究，他们对小鼠大脑中淀粉样蛋白板块的累积机制提出了新见解1。该研究表明，人脑相关区域中淀粉样蛋白积累程度与疾病的恶化密切相关。通过使用一种叫做“SWITCH”的大脑标记技术，研究者们对不同年龄阶段的小鼠大脑进行了精细成像，并且发现斑块首先出现在大脑深部结构中，例如乳头体，外侧隔和下丘脑等深部大脑区域，然后在6到12个月内沿着特定的大脑回路蔓延，最终进入海马区（记忆的关键区域）和皮质区。此外，根据由来自麻省医学院的研究者们发表在《Cell》杂志上的一项研究，基因突变引发一种叫做“ataxin-1”蛋白的突变，或能调节β-淀粉酶的活性，而后者的活跃则会增加个体患阿尔兹海默症的风险2。在发表于《PNAS》杂志上的一篇文章中，来自宾汉顿大学以及科罗拉多大学的研究者们共同绘制了“淀粉样蛋白”聚集体的结构图谱3。在这项研究中，作者们使用高分辨率的固态核磁共振波谱来研究这些纤维状结构。他们的工作揭示了这些纤维可能在人脑淀粉样沉积的分子结构中发生了变异。这可能是导致疾病发生的原因。在《Science》杂志上发表的一项研究中，来自德国慕尼黑工业大学的研究人员首次发现，兴奋性神经递质谷氨酸在活跃的神经元附近持续存在过长时间。这导致这些神经元遭受病理性过度刺激，这很可能是导致阿尔茨海默病患者学习和记忆丧失的关键因素4。众所周知，神经元使用称为“神经递质”的化学物质进行相互沟通。作为其中最为重要的化学物质之一，谷氨酸起着激活相邻神经元的作用。研究人员发现，在β-淀粉样蛋白分子的作用下：谷氨酸难以正常地从突触间隙转运出来。因此，高浓度的谷氨酸在高度活跃的神经元的突触间隙中持续存在时间过长，从而导致刺激强度过高。他们使用来自患者样本的β-淀粉样蛋白分子并使用各种小鼠模型测试了这种机制，都获得了类似结果。在发表于《Cell Reports》杂志上的一篇文章中，加州大学圣地亚哥（UCSD）医学院研究者们使用转录组学手段比较了414名经过临床诊断确诊的阿尔兹海默症患者的相关信息。最终绘制了基因-蛋白相互作用的图谱5。作者认为，将蛋白质相互作用与基因的干扰活动结合起来，可以为描述阿尔兹海默症发病过程中相关分子网络的变化提供一个全面的框架。相似地另外一项研究发表在《Neuron》杂志上，在这项研究中，来自麻省总医院的研究人员揭示了患者大脑促炎症反应的关键基因CD33与抑炎性基因TREM2的相互作用机制，并且强调了两者的相互作用在阿尔兹海默病的起源上扮演着怎样的角色6。另外一项发表于《Nature Communications》杂志上的研究中，日本理化研究所脑科学中心的研究者们揭示了一种叫做CAPON的基因在调控淀粉样斑块以及tau蛋白病理进程方面的作用。
发表于《Nature Neuroscience》杂志上的一项研究则将阿尔兹海默症与细胞自噬活动之间建立了联系7。在阿尔茨海默氏症和其他痴呆症中，大脑中蛋白质tau和β淀粉样蛋白的积累是导致细胞死亡的原因。在新的动物模型中，研究人员表明，当线粒体自噬作用活性提升时，这种积累过程的速率会减慢。另外一篇同样发表于《Nature Neuroscience》杂志上的研究则揭示了阿尔兹海默症患者大脑缺血的症状的起因8。作者们发现，患者大脑的炎症反应导致中性粒细胞的聚集，进而引发大脑中毛细血管的堵塞。最终导致血流减少以及缺血症状的出现。在《Science》杂志上的发表的一项研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现缺乏睡眠会增加阿尔茨海默病关键蛋白tau的水平 9。在这项研究中，研究人员将tau蛋白团块接种到一组小鼠的海马体中，随后让这些小鼠每天长时间保持清醒状态。另外的一组小鼠也接受tau缠结物注射，但是并不强迫其保持清醒。四周后，相比于休息的小鼠，tau缠结物在缺乏睡眠的小鼠中扩散得更远。这些发现表明睡眠不足有助于促进阿尔兹海默症的产生，而良好的睡眠习惯可能有助于保持大脑健康。
引发阿尔兹海默症的风险因素有哪些？
研究表明，遗传因素会影响人们患阿尔兹海默症的风险。一项刊登在《Science Translational Medicine》杂志上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究鉴别出了一对影响晚发和早发性阿尔兹海默病的风险基因——MS4A4A和TREM210。TREM2是一种特殊蛋白质，其能帮助小胶质细胞清除过量的阿尔兹海默病淀粉样蛋白和tau蛋白。这项研究中，研究者测定了813名个体脑脊髓液中可溶性TREM2蛋白的水平，参与者中大约30%的个体同时携带有MS4A4A基因的突变，该基因也会影响个体患阿尔兹海默病的风险。研究者发现，脑脊髓液中高水平的可溶性TREM2似乎具有保护效应，低水平的TREM2蛋白则会增加个体患阿尔兹海默病的风险，而其它蛋白不管水平高低均与MS4A4A基因的突变直接相关。
此外，阿尔兹海默症的发生与其它疾病之间也有密切的联系。例如，在发表于《Acta Neuropathologica》杂志的一项研究中，华盛顿大学医学院的研究人员发现心血管疾病活血与阿尔兹海默症的发生风险之间存在密切的联系11。长期以来，科学家们已经知道APOE基因突变和阿尔兹海默病之间的关联：APOE基因主要参与胆固醇和脂质的代谢，该基因会让某些患者患阿尔兹海默病的风险加倍，同时还会让其他患者的发病风险增加12倍。这项研究中，研究人员则鉴别出了介导心血管疾病和阿尔兹海默病发病风险的其它DNA位点。研究结果表明，无论病因如何，心血管疾病和阿尔兹海默病或会因存在遗传关联性而同时发生，也就是说，如果携带了特定基因突变，那么不仅有患心血管疾病的风险，还存在患阿尔兹海默病的风险。在发表于《Nature Communications》杂志上的一篇文章中，来自罗彻斯特大学的科学家们发现，大脑清除废物的系统主要是由相邻动脉来驱动的，高血压所诱发的脉动作用的改变或许会降低废物的移除效率，从而降低大脑的工作效率，这一发现解释了高血压和阿尔兹海默病之间的关联12。一项刊登在《JAMA Network Open》杂志上的研究报告中，来自印第安纳大学医学院的科学家们发现肝脏功能异常或与阿尔兹海默症相关13。文章中，研究人员深入分析了基于血液的肝脏功能生化标志物与已建立的阿尔兹海默病生物标志物（包括多形神经成像参数）之间的关联，发现能够反映肝脏功能的血液生物标志物与和阿尔兹海默病相关的大脑成像和脑脊液生物标志物直接相关。
最后，激素疗法或许也会提高人们患阿尔兹海默症的风险。在发表于《BMJ》杂志上的一项研究中，作者们发现：长期使用口服激素治疗与绝经后妇女阿尔茨海默病的风险增加有关14。另外一项发表于《JAMA Network Open》杂志的文章则揭示了前列腺癌激素疗法或会增加患者患阿尔兹海默病和痴呆症的风险15。
阿尔兹海默症的早期诊断
对于阿尔兹海默症的早期诊断，主要研究集中在血液检测这一方面。根据发表在《Clinical Epigenetics》杂志上的一项研究，作者通过测量从芬兰双胞胎血液样本中分离的DNA的甲基化水平，研究人员在多个不同的基因组区域发现了与阿尔茨海默氏病相关的表观遗传标记。在患有阿尔茨海默症的患者的大脑样本中，这些标记之一也显得更强。此外，来自瑞典双胞胎的一项研究也证实了这一标志与阿尔茨海默氏病之间的联系16。在发表于《Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring》杂志上的一项研究中，波鸿鲁尔大学的研究者们成功地通过检测血液样本发现淀粉样蛋白β蛋白的不正确地折叠现象17，如果该结果能够应用于临床，那么就能够在患者症状出现8年以前得到准确的诊断与及时地治疗。在发表于《Science Advances》杂志上的一项研究中，来自韩国的研究团队开发了一种全新的血液检测方法，可以在尚未出现症状的早期阶段检测出老年痴呆症患者18。研究人员发现,如果一个被称为EPPS的小分子添加到存在一定浓度的淀粉样蛋白β蛋白的溶液中,这些分子会迫使它们分开。这让他们产生了一个想法：从被诊断出患有这种疾病的患者身上提取血样，并且通过上述测试看看是否与对照组存在差异。研究人员报告说，他们的技术被证明能够可靠地区分确诊的病人和对照组的人群，因此可以具有临床应用的潜力。在另外一项发表于《Science Advances》杂志上的研究中，来自澳大利亚、英国和瑞典的科学家们通过研究开发了一种新型的血液检测手段，其能在患者出现症状前就对阿尔兹海默病进行诊断，这种新方法与PET扫描的结果的匹配准确率能达到90% 19。在发表于《Nature Medicine》杂志上的一篇文章中，华盛顿大学的研究者们发现，通过检测血液样本中一种名为“NfL”的蛋白质的水平，能够在发病前前16年预测阿尔茨海默病的发生20。
除了血液检测以外，研究者们还开发了其它类型的检测方法。例如，在发表于《PLOS ONE》杂志上的一项研究中，作者们发现眼后部的毛细血管减少可能是一种新的，非侵入性的诊断早期认知障碍的方法，而早期认知障碍是阿尔茨海默病的前兆。因此，通过OCT血管造影术对眼部毛细血管进行成像或许能够得到疾病发生的线索21。此外，根据发表在《Journal of Nuclear Medicine》杂志上的一项研究，通过正电子发射断层扫描（PET）对小胶质细胞激活水平进行成像，能够比β-淀粉样蛋白PET成像更好地预测疾病的进展22。
阿尔兹海默症的治疗手段
近日，一项刊登在《Life》杂志上的研究报告中，来自耶鲁—新加坡国大学院（Yale-NUS College）的科学家们通过研究发现，代谢功能障碍或是引发阿尔兹海默病的主要原因23。目前研究人员提出了两种竞争性的理论来解释阿尔兹海默病的病因，第一种理论认为，大脑中名为β淀粉样蛋白的特殊蛋白的积累或是主要诱因；而第二种和最近的理论则认为，代谢功能障碍，特别是细胞线粒体功能异常或许是引发阿尔兹海默病的罪魁祸首。这项研究中，研究者发现，在β淀粉样蛋白水平明显增加之前患者机体代谢功能缺陷就能被检测到。研究者发现，糖尿病药物二甲双胍或能有效逆转这些代谢缺陷并能使线虫的健康和寿命恢复正常。因此，作者认为靶向代谢功能障碍的疗法或有望治疗阿尔兹海默病。另外，一项新的研究发现，被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞会随着tau缠结的积累而被激活24。这项发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志的研究表明，消除小胶质细胞可显著减少小鼠中tau关联的脑损伤，并表明抑制此类细胞可预防或延迟人痴呆症的发生。在发表于《Science Translational Medicine》杂志上的研究中，来自中国山东第一医科大学和美国德克萨斯大学达拉斯分校的研究人员报道称：β-淀粉样蛋白（Aβ）通过直接结合GHSR1α抑制GHSR1α受体活性，从而阻止GHSR1α活化。这种结合还可阻断GHSR1α介导的多巴胺受体D1（DRD1）活化，从而导致突触可塑性损伤和记忆丧失25。在阿尔茨海默病小鼠模型中，同时使用选择性的GHSR1α激动剂MK0677与选择性的DRD1激动剂SKF81297能够减轻海马体突触损伤并改善小鼠的空间记忆。这些数据揭示了阿尔茨海默病中海马体易损性的机制，并提示对GHSR1α和DRD1进行联合激活可能是治疗阿尔茨海默病的一种有希望的方法。在发表于《Science》杂志的一篇文章中，来自英国、美国、德国和日本的研究人员通过研究阿尔茨海默病患者大脑组织和阿尔茨海默病小鼠模型中的毛细血管，结果发现它们受到了周细胞的挤压。他们还将β-淀粉样蛋白添加到健康的大脑组织中，结果发现大脑组织中的毛细血管同样发生受挤压的现象26。这一发现表明：早期阿尔茨海默病相关的大脑血流减少可能是由包裹在血管周围的细胞收缩引起的，同时为开发潜在地治疗这种疾病的新方法开辟了新的方向。一项刊登在《Diabetes Care》杂志上的研究报告中，来自南加州大学的科学家们通过研究发现，接受II型糖尿病药物治疗的患者患阿尔兹海默病的风险明显降低27。对此，研究者们认为糖尿病疗法或能有效抑制阿尔兹海默病的进展。最后，在发表于《Cell》杂志的一项研究中，麻省理工学院的神经科学家证明，通过将小鼠暴露于一种称为“γ振荡”的脑电波起中，会大大减少了小鼠大脑中发现的淀粉样斑块的数量28。具体而言，大脑中对学习和记忆等认知功能至关重要的区域内部淀粉样斑块的数量得到了显著的降低。这种这种非侵入性治疗手段或许有助于缓解阿尔兹海默症患者的记忆衰退相关症状。
如何预防阿尔兹海默症的发生？
最近大量研究表明，注重饮食或许有助于减低患阿尔兹海默症的风险。在发表于《ebiomedicine》杂志上的一篇文章中，维克森林大学医学院的研究人员表示，遵循某种饮食习惯会影响肠道微生物群构成，从而降低患老年痴呆症的风险29。此外，在《Journal of Alzheimer's Disease Reports》杂志上发表的一项研究中，作者们证实一种含有多种营养元素的营养饮料“FortasynConnect®”可使早期阿尔茨海默病患者受益30。而在《Aging Cell》杂志上发表的另外一项研究中，作者们发现长期摄入胆碱补充剂能够降低大脑小胶质细胞的活化水平，从而降低大脑炎症以及阿尔兹海默症的发生风险31。最后，在发表于《Journal of Biological Chemistry》杂志上的一项研究中，来自南加利福尼亚大学的研究人员表示，含有绿茶和胡萝卜中某些成分的饮食可以逆转小鼠的阿尔兹海默症状 32。
以上就是本年度阿尔兹海默症领域的相关研究进展。由于篇幅所限，本文仅囊括了其中部分内容。要想更加全面地了解最近一年阿尔兹海默症领域的研究进展，不妨去“生物谷”网站一睹为快吧！
参考文献：
1. Rebecca Gail Canter,et al.,3D mapping reveals network-specific amyloid progression and subcortical susceptibility in mice. Communications Biology, 2019; 2 (1)
2. Jaehong Suh,Donna M. Romano,Larissa Nitschke,et al., Loss of Ataxin-1 Potentiates Alzheimer’s Pathogenesis by Elevating Cerebral BACE1 Transcription, Cell (2019).
3. Zhi-Wen Hu et al.， Molecular structure of an N-terminal phosphorylated β-amyloid fibril， Proceedings of the National Academy of Sciences (2019).
4. Benedikt Zott et al., A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation. Science, 2019.
5. Saranya Canchi et al., Integrating Gene and Protein Expression Reveals Perturbed Functional Networks in Alzheimer's Disease， Cell Reports (2019).
6. Shoko Hashimoto et al., Tau binding protein CAPON induces tau aggregation and neurodegeneration， Nature Communications (2019).
7. Evandro F. Fang et al., Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience, 2019.
8. Jean C. Cruz Hernández et al., Neutrophil adhesion in brain capillaries reduces cortical blood flow and impairs memory function in Alzheimer's disease mouse models, Nature Neuroscience (2019).
9. J.K. Holth el al., The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans . Science, 2019.
10. Yuetiva Deming, Fabia Filipello, Francesca Cignarella, et al,. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk, Science Translational Medicine (2019).
11. Iris J. BroceEmai，Chin Hong Tan，Chun Chieh Fan et al., Dissecting the genetic relationship between cardiovascular risk factors and Alzheimer's disease. Acta Neuropathologica, (2018).
12. Humberto Mestre et al., Flow of cerebrospinal fluid is driven by arterial pulsations and is reduced in hypertension, Nature Communications (2018).
13. Kwangsik Nho, PhD1; Alexandra Kueider-Paisley., PhD2; Shahzad Ahmad, MSc3; et al Association of Altered Liver Enzymes With Alzheimer Disease Diagnosis, Cognition, Neuroimaging Measures, and Cerebrospinal Fluid Biomarkers, JAMA Network Open (2019).
14. Use of postmenopausal hormone therapy and risk for Alzheimer's disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ (2019).
15. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB,et al. Association Between Androgen Deprivation Therapy Use and Diagnosis of Dementia in Men With Prostate Cancer.JAMA Netw Open. 2019 Jul 3;2(7):e196562.
16. Mikko Konki et al., Peripheral blood DNA methylation differences in twin pairs discordant for Alzheimer’s disease. Clinical Epigenetics, 2019; 11 (1)
17. Andreas Nabers, Henning Hafermann, Jens Wiltfang, Klaus Gerwert. Aβ and tau structure-based biomarkers for a blood- and CSF-based two-step recruitment strategy to identify patients with dementia due to Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, 2019; 11: 257
18. YoungSoo Kim et al. Comparative analyses of plasma amyloid-β levels in heterogeneous and monomerized states by interdigitated microelectrode sensor system, Science Advances (2019).
19. Nicholas J. Ashton, Alejo J. Nevado-Holgado, Imelda S. Barber, et al. A plasma protein classifier for predicting amyloid burden for preclinical Alzheimer’s disease. Science Advances (2019).
20. Oliver Preische et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2019.
21. Yi Stephanie Zhang et al. Parafoveal vessel loss and correlation between peripapillary vessel density and cognitive performance in amnestic mild cognitive impairment and early Alzheimer’s Disease on optical coherence tomography angiography. PLOS ONE, 2019; 14 (4): e0214685
22. Carola Focke et al. Early and Longitudinal Microglial Activation but Not Amyloid Accumulation Predicts Cognitive Outcome in PS2app Mice. Journal of Nuclear Medicine, 2019; 60 (4): 548
23. Emelyne Teo,Sudharshan Ravi,Diogo Barardo,et al. Metabolic stress is a primary pathogenic event in transgenic Caenorhabditis elegans expressing pan-neuronal human amyloid beta, eLife (2019).
24. Yang Shi, Melissa Manis, Justin Long, Kairuo Wang, Patrick M. Sullivan, Javier Remolina Serrano, Rosa Hoyle, David M. Holtzman. Microglia drive APOE-dependent neurodegeneration in a tauopathy mouse model. The Journal of Experimental Medicine, 2019; jem.20190980
25. Jing Tian et al. Disrupted hippocampal growth hormone secretagogue receptor 1α interaction with dopamine receptor D1 plays a role in Alzheimer′s disease. Science Translational Medicine, 2019,
26. Ross Nortley et al. Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer’s disease via signaling to pericytes. Science, 2019.
27. Elissa C. McIntosh, Daniel A. Nation. Importance of Treatment Status in Links Between Type 2 Diabetes and Alzheimer Disease, Diabetes Care 2019 Feb; dc181399.
28. Anthony J. Martorell et al., Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition. Cell, 2019.
29. Ravinder Nagpal et al. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment.ebiomedicine.
30. Maria Sagrario Manzano Palomo, Belen Anaya Caravaca, Maria Angeles Balsa Bretón, Sergio Muñiz Castrillo, Asuncion de la Morena Vicente, Eduardo Castro Arce, María Teresa Alves Prez. Mild Cognitive Impairment with a High Risk of Progression to Alzheimer’s Disease Dementia (MCI-HR-AD): Effect of Souvenaid® Treatment on Cognition and 18F-FDG PET Scans. Journal of Alzheimer's Disease Reports, 2019; 3 (1): 95
31. Ramon Velazquez et al, Lifelong choline supplementation ameliorates Alzheimer's disease pathology and associated cognitive deficits by attenuating microglia activation, Aging Cell (2019).
32. Takashi Mori et al, Combined treatment with the phenolics (−)-epigallocatechin-3-gallate and ferulic acid improves cognition and reduces Alzheimer-like pathology in mice, Journal of Biological Chemistry (2018).
阿尔茨海默病以Alois Alzheimer博士的名字命名。 1906年，Alzheimer博士注意到一名因精神疾病死亡的妇女的大脑组织发生了变化。她的症状包括记忆力减退，语言问题和无法预测的行为。通过检查死者的大脑，Alzheimer博士发现许多异常的团块（现在被称为淀粉样斑块）和缠结的纤维束（现在称为神经原纤维或tau缠结）。至今为止，大脑中的这些斑块和缠结仍然被认为是阿尔茨海默氏病的一些主要特征。另一个特征则是大脑神经细胞（神经元）之间失去连接。
阿尔兹海默症的预防与治疗一直以来是医学领域亟待解决的难题，近年来，研究者们也对此进行了不懈的努力。本文将对2019年度阿尔兹海默症领域的相关研究进行简要盘点，希望读者朋友们能够喜欢。
阿尔兹海默症发病机制的探索
在阿尔兹海默症的发病机制方面，很多研究揭示了其病症的起源以及恶化的根本原因。长期以来，我们已经知道早在记忆力减退等症状出现之前，阿尔茨海默病患者大脑中就已经发生病理学变化，例如淀粉样蛋白斑块的积累等。而根据来自麻省理工学院神经科学家们发表在《Communications Biology》的一项新研究，他们对小鼠大脑中淀粉样蛋白板块的累积机制提出了新见解1。该研究表明，人脑相关区域中淀粉样蛋白积累程度与疾病的恶化密切相关。通过使用一种叫做“SWITCH”的大脑标记技术，研究者们对不同年龄阶段的小鼠大脑进行了精细成像，并且发现斑块首先出现在大脑深部结构中，例如乳头体，外侧隔和下丘脑等深部大脑区域，然后在6到12个月内沿着特定的大脑回路蔓延，最终进入海马区（记忆的关键区域）和皮质区。此外，根据由来自麻省医学院的研究者们发表在《Cell》杂志上的一项研究，基因突变引发一种叫做“ataxin-1”蛋白的突变，或能调节β-淀粉酶的活性，而后者的活跃则会增加个体患阿尔兹海默症的风险2。在发表于《PNAS》杂志上的一篇文章中，来自宾汉顿大学以及科罗拉多大学的研究者们共同绘制了“淀粉样蛋白”聚集体的结构图谱3。在这项研究中，作者们使用高分辨率的固态核磁共振波谱来研究这些纤维状结构。他们的工作揭示了这些纤维可能在人脑淀粉样沉积的分子结构中发生了变异。这可能是导致疾病发生的原因。在《Science》杂志上发表的一项研究中，来自德国慕尼黑工业大学的研究人员首次发现，兴奋性神经递质谷氨酸在活跃的神经元附近持续存在过长时间。这导致这些神经元遭受病理性过度刺激，这很可能是导致阿尔茨海默病患者学习和记忆丧失的关键因素4。众所周知，神经元使用称为“神经递质”的化学物质进行相互沟通。作为其中最为重要的化学物质之一，谷氨酸起着激活相邻神经元的作用。研究人员发现，在β-淀粉样蛋白分子的作用下：谷氨酸难以正常地从突触间隙转运出来。因此，高浓度的谷氨酸在高度活跃的神经元的突触间隙中持续存在时间过长，从而导致刺激强度过高。他们使用来自患者样本的β-淀粉样蛋白分子并使用各种小鼠模型测试了这种机制，都获得了类似结果。在发表于《Cell Reports》杂志上的一篇文章中，加州大学圣地亚哥（UCSD）医学院研究者们使用转录组学手段比较了414名经过临床诊断确诊的阿尔兹海默症患者的相关信息。最终绘制了基因-蛋白相互作用的图谱5。作者认为，将蛋白质相互作用与基因的干扰活动结合起来，可以为描述阿尔兹海默症发病过程中相关分子网络的变化提供一个全面的框架。相似地另外一项研究发表在《Neuron》杂志上，在这项研究中，来自麻省总医院的研究人员揭示了患者大脑促炎症反应的关键基因CD33与抑炎性基因TREM2的相互作用机制，并且强调了两者的相互作用在阿尔兹海默病的起源上扮演着怎样的角色6。另外一项发表于《Nature Communications》杂志上的研究中，日本理化研究所脑科学中心的研究者们揭示了一种叫做CAPON的基因在调控淀粉样斑块以及tau蛋白病理进程方面的作用。
发表于《Nature Neuroscience》杂志上的一项研究则将阿尔兹海默症与细胞自噬活动之间建立了联系7。在阿尔茨海默氏症和其他痴呆症中，大脑中蛋白质tau和β淀粉样蛋白的积累是导致细胞死亡的原因。在新的动物模型中，研究人员表明，当线粒体自噬作用活性提升时，这种积累过程的速率会减慢。另外一篇同样发表于《Nature Neuroscience》杂志上的研究则揭示了阿尔兹海默症患者大脑缺血的症状的起因8。作者们发现，患者大脑的炎症反应导致中性粒细胞的聚集，进而引发大脑中毛细血管的堵塞。最终导致血流减少以及缺血症状的出现。在《Science》杂志上的发表的一项研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现缺乏睡眠会增加阿尔茨海默病关键蛋白tau的水平 9。在这项研究中，研究人员将tau蛋白团块接种到一组小鼠的海马体中，随后让这些小鼠每天长时间保持清醒状态。另外的一组小鼠也接受tau缠结物注射，但是并不强迫其保持清醒。四周后，相比于休息的小鼠，tau缠结物在缺乏睡眠的小鼠中扩散得更远。这些发现表明睡眠不足有助于促进阿尔兹海默症的产生，而良好的睡眠习惯可能有助于保持大脑健康。
引发阿尔兹海默症的风险因素有哪些？
研究表明，遗传因素会影响人们患阿尔兹海默症的风险。一项刊登在《Science Translational Medicine》杂志上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究鉴别出了一对影响晚发和早发性阿尔兹海默病的风险基因——MS4A4A和TREM210。TREM2是一种特殊蛋白质，其能帮助小胶质细胞清除过量的阿尔兹海默病淀粉样蛋白和tau蛋白。这项研究中，研究者测定了813名个体脑脊髓液中可溶性TREM2蛋白的水平，参与者中大约30%的个体同时携带有MS4A4A基因的突变，该基因也会影响个体患阿尔兹海默病的风险。研究者发现，脑脊髓液中高水平的可溶性TREM2似乎具有保护效应，低水平的TREM2蛋白则会增加个体患阿尔兹海默病的风险，而其它蛋白不管水平高低均与MS4A4A基因的突变直接相关。
此外，阿尔兹海默症的发生与其它疾病之间也有密切的联系。例如，在发表于《Acta Neuropathologica》杂志的一项研究中，华盛顿大学医学院的研究人员发现心血管疾病活血与阿尔兹海默症的发生风险之间存在密切的联系11。长期以来，科学家们已经知道APOE基因突变和阿尔兹海默病之间的关联：APOE基因主要参与胆固醇和脂质的代谢，该基因会让某些患者患阿尔兹海默病的风险加倍，同时还会让其他患者的发病风险增加12倍。这项研究中，研究人员则鉴别出了介导心血管疾病和阿尔兹海默病发病风险的其它DNA位点。研究结果表明，无论病因如何，心血管疾病和阿尔兹海默病或会因存在遗传关联性而同时发生，也就是说，如果携带了特定基因突变，那么不仅有患心血管疾病的风险，还存在患阿尔兹海默病的风险。在发表于《Nature Communications》杂志上的一篇文章中，来自罗彻斯特大学的科学家们发现，大脑清除废物的系统主要是由相邻动脉来驱动的，高血压所诱发的脉动作用的改变或许会降低废物的移除效率，从而降低大脑的工作效率，这一发现解释了高血压和阿尔兹海默病之间的关联12。一项刊登在《JAMA Network Open》杂志上的研究报告中，来自印第安纳大学医学院的科学家们发现肝脏功能异常或与阿尔兹海默症相关13。文章中，研究人员深入分析了基于血液的肝脏功能生化标志物与已建立的阿尔兹海默病生物标志物（包括多形神经成像参数）之间的关联，发现能够反映肝脏功能的血液生物标志物与和阿尔兹海默病相关的大脑成像和脑脊液生物标志物直接相关。
最后，激素疗法或许也会提高人们患阿尔兹海默症的风险。在发表于《BMJ》杂志上的一项研究中，作者们发现：长期使用口服激素治疗与绝经后妇女阿尔茨海默病的风险增加有关14。另外一项发表于《JAMA Network Open》杂志的文章则揭示了前列腺癌激素疗法或会增加患者患阿尔兹海默病和痴呆症的风险15。
阿尔兹海默症的早期诊断
对于阿尔兹海默症的早期诊断，主要研究集中在血液检测这一方面。根据发表在《Clinical Epigenetics》杂志上的一项研究，作者通过测量从芬兰双胞胎血液样本中分离的DNA的甲基化水平，研究人员在多个不同的基因组区域发现了与阿尔茨海默氏病相关的表观遗传标记。在患有阿尔茨海默症的患者的大脑样本中，这些标记之一也显得更强。此外，来自瑞典双胞胎的一项研究也证实了这一标志与阿尔茨海默氏病之间的联系16。在发表于《Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring》杂志上的一项研究中，波鸿鲁尔大学的研究者们成功地通过检测血液样本发现淀粉样蛋白β蛋白的不正确地折叠现象17，如果该结果能够应用于临床，那么就能够在患者症状出现8年以前得到准确的诊断与及时地治疗。在发表于《Science Advances》杂志上的一项研究中，来自韩国的研究团队开发了一种全新的血液检测方法，可以在尚未出现症状的早期阶段检测出老年痴呆症患者18。研究人员发现,如果一个被称为EPPS的小分子添加到存在一定浓度的淀粉样蛋白β蛋白的溶液中,这些分子会迫使它们分开。这让他们产生了一个想法：从被诊断出患有这种疾病的患者身上提取血样，并且通过上述测试看看是否与对照组存在差异。研究人员报告说，他们的技术被证明能够可靠地区分确诊的病人和对照组的人群，因此可以具有临床应用的潜力。在另外一项发表于《Science Advances》杂志上的研究中，来自澳大利亚、英国和瑞典的科学家们通过研究开发了一种新型的血液检测手段，其能在患者出现症状前就对阿尔兹海默病进行诊断，这种新方法与PET扫描的结果的匹配准确率能达到90% 19。在发表于《Nature Medicine》杂志上的一篇文章中，华盛顿大学的研究者们发现，通过检测血液样本中一种名为“NfL”的蛋白质的水平，能够在发病前前16年预测阿尔茨海默病的发生20。
除了血液检测以外，研究者们还开发了其它类型的检测方法。例如，在发表于《PLOS ONE》杂志上的一项研究中，作者们发现眼后部的毛细血管减少可能是一种新的，非侵入性的诊断早期认知障碍的方法，而早期认知障碍是阿尔茨海默病的前兆。因此，通过OCT血管造影术对眼部毛细血管进行成像或许能够得到疾病发生的线索21。此外，根据发表在《Journal of Nuclear Medicine》杂志上的一项研究，通过正电子发射断层扫描（PET）对小胶质细胞激活水平进行成像，能够比β-淀粉样蛋白PET成像更好地预测疾病的进展22。
阿尔兹海默症的治疗手段
近日，一项刊登在《Life》杂志上的研究报告中，来自耶鲁—新加坡国大学院（Yale-NUS College）的科学家们通过研究发现，代谢功能障碍或是引发阿尔兹海默病的主要原因23。目前研究人员提出了两种竞争性的理论来解释阿尔兹海默病的病因，第一种理论认为，大脑中名为β淀粉样蛋白的特殊蛋白的积累或是主要诱因；而第二种和最近的理论则认为，代谢功能障碍，特别是细胞线粒体功能异常或许是引发阿尔兹海默病的罪魁祸首。这项研究中，研究者发现，在β淀粉样蛋白水平明显增加之前患者机体代谢功能缺陷就能被检测到。研究者发现，糖尿病药物二甲双胍或能有效逆转这些代谢缺陷并能使线虫的健康和寿命恢复正常。因此，作者认为靶向代谢功能障碍的疗法或有望治疗阿尔兹海默病。另外，一项新的研究发现，被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞会随着tau缠结的积累而被激活24。这项发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志的研究表明，消除小胶质细胞可显著减少小鼠中tau关联的脑损伤，并表明抑制此类细胞可预防或延迟人痴呆症的发生。在发表于《Science Translational Medicine》杂志上的研究中，来自中国山东第一医科大学和美国德克萨斯大学达拉斯分校的研究人员报道称：β-淀粉样蛋白（Aβ）通过直接结合GHSR1α抑制GHSR1α受体活性，从而阻止GHSR1α活化。这种结合还可阻断GHSR1α介导的多巴胺受体D1（DRD1）活化，从而导致突触可塑性损伤和记忆丧失25。在阿尔茨海默病小鼠模型中，同时使用选择性的GHSR1α激动剂MK0677与选择性的DRD1激动剂SKF81297能够减轻海马体突触损伤并改善小鼠的空间记忆。这些数据揭示了阿尔茨海默病中海马体易损性的机制，并提示对GHSR1α和DRD1进行联合激活可能是治疗阿尔茨海默病的一种有希望的方法。在发表于《Science》杂志的一篇文章中，来自英国、美国、德国和日本的研究人员通过研究阿尔茨海默病患者大脑组织和阿尔茨海默病小鼠模型中的毛细血管，结果发现它们受到了周细胞的挤压。他们还将β-淀粉样蛋白添加到健康的大脑组织中，结果发现大脑组织中的毛细血管同样发生受挤压的现象26。这一发现表明：早期阿尔茨海默病相关的大脑血流减少可能是由包裹在血管周围的细胞收缩引起的，同时为开发潜在地治疗这种疾病的新方法开辟了新的方向。一项刊登在《Diabetes Care》杂志上的研究报告中，来自南加州大学的科学家们通过研究发现，接受II型糖尿病药物治疗的患者患阿尔兹海默病的风险明显降低27。对此，研究者们认为糖尿病疗法或能有效抑制阿尔兹海默病的进展。最后，在发表于《Cell》杂志的一项研究中，麻省理工学院的神经科学家证明，通过将小鼠暴露于一种称为“γ振荡”的脑电波起中，会大大减少了小鼠大脑中发现的淀粉样斑块的数量28。具体而言，大脑中对学习和记忆等认知功能至关重要的区域内部淀粉样斑块的数量得到了显著的降低。这种这种非侵入性治疗手段或许有助于缓解阿尔兹海默症患者的记忆衰退相关症状。
如何预防阿尔兹海默症的发生？
最近大量研究表明，注重饮食或许有助于减低患阿尔兹海默症的风险。在发表于《ebiomedicine》杂志上的一篇文章中，维克森林大学医学院的研究人员表示，遵循某种饮食习惯会影响肠道微生物群构成，从而降低患老年痴呆症的风险29。此外，在《Journal of Alzheimer's Disease Reports》杂志上发表的一项研究中，作者们证实一种含有多种营养元素的营养饮料“FortasynConnect®”可使早期阿尔茨海默病患者受益30。而在《Aging Cell》杂志上发表的另外一项研究中，作者们发现长期摄入胆碱补充剂能够降低大脑小胶质细胞的活化水平，从而降低大脑炎症以及阿尔兹海默症的发生风险31。最后，在发表于《Journal of Biological Chemistry》杂志上的一项研究中，来自南加利福尼亚大学的研究人员表示，含有绿茶和胡萝卜中某些成分的饮食可以逆转小鼠的阿尔兹海默症状 32。
以上就是本年度阿尔兹海默症领域的相关研究进展。由于篇幅所限，本文仅囊括了其中部分内容。要想更加全面地了解最近一年阿尔兹海默症领域的研究进展，不妨去“生物谷”网站一睹为快吧！
参考文献：
1. Rebecca Gail Canter,et al.,3D mapping reveals network-specific amyloid progression and subcortical susceptibility in mice. Communications Biology, 2019; 2 (1)
2. Jaehong Suh,Donna M. Romano,Larissa Nitschke,et al., Loss of Ataxin-1 Potentiates Alzheimer’s Pathogenesis by Elevating Cerebral BACE1 Transcription, Cell (2019).
3. Zhi-Wen Hu et al.， Molecular structure of an N-terminal phosphorylated β-amyloid fibril， Proceedings of the National Academy of Sciences (2019).
4. Benedikt Zott et al., A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation. Science, 2019.
5. Saranya Canchi et al., Integrating Gene and Protein Expression Reveals Perturbed Functional Networks in Alzheimer's Disease， Cell Reports (2019).
6. Shoko Hashimoto et al., Tau binding protein CAPON induces tau aggregation and neurodegeneration， Nature Communications (2019).
7. Evandro F. Fang et al., Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience, 2019.
8. Jean C. Cruz Hernández et al., Neutrophil adhesion in brain capillaries reduces cortical blood flow and impairs memory function in Alzheimer's disease mouse models, Nature Neuroscience (2019).
9. J.K. Holth el al., The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans . Science, 2019.
10. Yuetiva Deming, Fabia Filipello, Francesca Cignarella, et al,. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk, Science Translational Medicine (2019).
11. Iris J. BroceEmai，Chin Hong Tan，Chun Chieh Fan et al., Dissecting the genetic relationship between cardiovascular risk factors and Alzheimer's disease. Acta Neuropathologica, (2018).
12. Humberto Mestre et al., Flow of cerebrospinal fluid is driven by arterial pulsations and is reduced in hypertension, Nature Communications (2018).
13. Kwangsik Nho, PhD1; Alexandra Kueider-Paisley., PhD2; Shahzad Ahmad, MSc3; et al Association of Altered Liver Enzymes With Alzheimer Disease Diagnosis, Cognition, Neuroimaging Measures, and Cerebrospinal Fluid Biomarkers, JAMA Network Open (2019).
14. Use of postmenopausal hormone therapy and risk for Alzheimer's disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ (2019).
15. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB,et al. Association Between Androgen Deprivation Therapy Use and Diagnosis of Dementia in Men With Prostate Cancer.JAMA Netw Open. 2019 Jul 3;2(7):e196562.
16. Mikko Konki et al., Peripheral blood DNA methylation differences in twin pairs discordant for Alzheimer’s disease. Clinical Epigenetics, 2019; 11 (1)
17. Andreas Nabers, Henning Hafermann, Jens Wiltfang, Klaus Gerwert. Aβ and tau structure-based biomarkers for a blood- and CSF-based two-step recruitment strategy to identify patients with dementia due to Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, 2019; 11: 257
18. YoungSoo Kim et al. Comparative analyses of plasma amyloid-β levels in heterogeneous and monomerized states by interdigitated microelectrode sensor system, Science Advances (2019).
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20. Oliver Preische et al. Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2019.
21. Yi Stephanie Zhang et al. Parafoveal vessel loss and correlation between peripapillary vessel density and cognitive performance in amnestic mild cognitive impairment and early Alzheimer’s Disease on optical coherence tomography angiography. PLOS ONE, 2019; 14 (4): e0214685
22. Carola Focke et al. Early and Longitudinal Microglial Activation but Not Amyloid Accumulation Predicts Cognitive Outcome in PS2app Mice. Journal of Nuclear Medicine, 2019; 60 (4): 548
23. Emelyne Teo,Sudharshan Ravi,Diogo Barardo,et al. Metabolic stress is a primary pathogenic event in transgenic Caenorhabditis elegans expressing pan-neuronal human amyloid beta, eLife (2019).
24. Yang Shi, Melissa Manis, Justin Long, Kairuo Wang, Patrick M. Sullivan, Javier Remolina Serrano, Rosa Hoyle, David M. Holtzman. Microglia drive APOE-dependent neurodegeneration in a tauopathy mouse model. The Journal of Experimental Medicine, 2019; jem.20190980
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29. Ravinder Nagpal et al. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment.ebiomedicine.
30. Maria Sagrario Manzano Palomo, Belen Anaya Caravaca, Maria Angeles Balsa Bretón, Sergio Muñiz Castrillo, Asuncion de la Morena Vicente, Eduardo Castro Arce, María Teresa Alves Prez. Mild Cognitive Impairment with a High Risk of Progression to Alzheimer’s Disease Dementia (MCI-HR-AD): Effect of Souvenaid® Treatment on Cognition and 18F-FDG PET Scans. Journal of Alzheimer's Disease Reports, 2019; 3 (1): 95
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32. Takashi Mori et al, Combined treatment with the phenolics (−)-epigallocatechin-3-gallate and ferulic acid improves cognition and reduces Alzheimer-like pathology in mice, Journal of Biological Chemistry (2018).
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