协和张烜团队建立CAR-T精准干预自身免疫病新方法

CAR-T

来源：北京协和医院 2021-01-03 11:17

北京协和医院张烜教授团队与北京大学药学院联合，创新性地开发了基于自身抗原肽的可控、通用型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）新技术，并将其应用于自身免疫病的治疗。研究进一步应用化学生物学交叉学科手段，国际上首次将光控“开关”分子应用于CAR-T中，实现CAR-T的精确调控以减少不良反应炎症因子风暴。近日，系列研究成果发表于风湿病学领域顶级学术期刊《风湿病学年鉴》

北京协和医院张烜教授团队与北京大学药学院联合，创新性地开发了基于自身抗原肽的可控、通用型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）新技术，并将其应用于自身免疫病的治疗。研究进一步应用化学生物学交叉学科手段，国际上首次将光控“开关”分子应用于CAR-T中，实现CAR-T的精确调控以减少不良反应炎症因子风暴。近日，系列研究成果发表于风湿病学领域顶级学术期刊《风湿病学年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases）和Cell子刊《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology）。

CAR-T是一种革命性的新型细胞免疫治疗方法，通过基因工程技术为T细胞装上导航系统CAR并激活，研究发现其可精准、高效地识别肿瘤细胞，并通过免疫作用持久地杀灭肿瘤细胞。该疗法因其较好的靶向性和长效性，近几年在临床肿瘤治疗中得到较多应用。

与肿瘤不同的是，自身免疫病如类风湿关节炎存在分泌多种自身抗体、具有特异性表面抗原受体的多种B细胞，CAR-T能否有效以及有选择性、特异性地攻击自身反应性B细胞未见报道。同时，CAR-T因制备过程复杂、技术门槛高，以及无法灵活控制和终止激活导致细胞因子风暴等问题，限制了其广泛应用，如何构建通用型、可调控的CAR-T技术成为当前免疫治疗的重要研究方向。

张烜教授团队与周德敏教授团队经过反复讨论和艰苦实验研究摸索，历时近4年，在国际上首先报道采用自身抗原特异性CAR-T治疗自身免疫病。

研究团队构建了特异性抗原的CAR-T，可定向杀灭B细胞。为解决传统上一种CAR-T只能杀灭具有同样受体的一类细胞的问题，研究团队开发了基于连接臂分子的通用型CAR-T。通用型CAR-T是一种可识别异硫氰酸荧光素（FITC）分子的惰性CAR-T，连接臂分子含FITC和特异性抗原肽分子双功能，一端可通过FITC连接CAR-T，另一端可通过抗原抗体特异性结合连接B细胞。该设计相当于将“只能开一把锁”的“一把钥匙”升级为“万能钥匙”，只需根据患者B细胞的抗体种类更换连接臂分子的抗原端，就可以定制化靶向杀灭不同种类的B细胞。

研究团队通过杂交瘤细胞模型验证了该技术的有效性，并发现加入连接臂分子越多，杀灭杂交瘤B细胞的效应越强，呈现严格的连接臂剂量依赖效应。团队进而通过胶原诱导关节炎的小鼠模型和体外实验，证明此技术可应用于分泌特异性抗体的免疫细胞群，能有效杀灭免疫细胞。为探索此方案的临床转化潜能，分离类风湿关节炎患者B细胞群，并根据患者的自身抗体类型，将通用型CAR-T结合抗原表位肽，定制化杀灭分泌特异性表面抗体的不同自身反应性B细胞，实现了CAR-T对自身免疫病靶向、定制化治疗的概念验证。

为进一步提高该技术的安全性，避免因CAR-T持续激活导致的细胞因子风暴，研究团队将连接臂分子升级，在其中引入一个光控断裂基团，用“开关”的方式精确调控CAR-T的作用，相当于可将上述“万能钥匙”随时熔断。详细而言，团队设计了可光控的连接臂分子FITC-O-Folate，即FITC和叶酸基团通过光敏结构连接在一起，光照时连接臂断裂，CAR-T与靶细胞分离。借此新型设计，不仅CAR-T的激活严格取决于连接臂分子，并呈现剂量依赖杀伤效应；CAR-T的关闭也将不依赖于连接臂分子的代谢，达到可任意时间精确关闭的技术效果；研究还进一步发现，通过后续补充新的连接臂分子，CAR-T可继续发挥杀伤作用，从而实现CAR-T“激活-关闭-再激活”的可循环式精确调控。

研究团队以临床科学问题为导向，创新性地将CAR-T技术拓展应用到以类风湿关节炎为代表的系统性自身免疫病中，同时结合免疫学、化学、生物学等多个交叉学科，搭建了可控、通用的CAR-T平台方法，为更安全有效的CAR-T应用提供了新的技术储备，并为自身免疫病和肿瘤的精准治疗提供了新策略，具有广阔的临床应用前景。(生物谷Bioon.com）

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