Cell论文详解！大数据揭示无论癌症的来源如何，癌症可分为112种亚型，在每种亚型中，控制癌症转录状态的主调节蛋白几乎完全相同

2021年1月16日讯/生物谷BIOON/---数千种不同的基因突变与癌症有关，但一项针对近万名患者的新研究发现，无论癌症的来源如何，肿瘤都只能分类为112种亚型，而且在每种亚型中，控制癌症转录状态的主调节蛋白几乎完全相同，与每个患者的特定基因突变无关。

这项研究证实了主调节蛋白提供的分子逻辑整合了许多不同的和患者特异性突变的影响，以实现特定肿瘤亚型的转录状态，从而极大地扩大了可能对相同治疗做出反应的患者的比例。相关研究结果于2021年1月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity”。论文通讯作者为美国哥伦比亚大学的Andrea Califano博士、Cory Abate-Shen博士和Mariano Alverez博士。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.11.045。

更具体地说，这项新的研究表明，更大比例的患者可能对靶向主调节蛋白的新药物有反应，而不是寻找靶向与越来越小的患者亚群相关的突变基因的药物。

对来自所有类型癌症的数千个肿瘤进行的新分析还发现，癌细胞存活所必需的关键遗传程序仅由24种主调节模块（master regulator module, MR模块）进行机制上控制，每种MR模块仅由少量这样的主调节蛋白组成，这些蛋白协同发挥作用。这一分析有可能在未来简化和改善癌症治疗。

Califano说，“在当今的个性化治疗中，我们试图确定数千种可能的基因突变中的哪一种，或者更糟糕的是，哪种突变模式可能引发了疾病，然后我们希望我们有可以靶向相关蛋白活性的药物。但是，我们的研究表明，我们可能只需要几十种不同的可以靶向MR模块的药物，而不是需要靶向每种不同突变的药物。”

Califano说，“确定少数在每个人的癌症中活跃的MR模块将指导我们选择最合适的药物或药物组合来治疗它们。”这一假设已经在一些临床试验中得到检验，包括在乳腺癌、胰腺癌和神经内分泌肿瘤中，以及在哥伦比亚精准肿瘤学计划（Columbia Precision Oncology Initiative）中得到检验，该计划是一项大规模的计划，旨在评估基于基因组、免疫治疗和基于主调节蛋白的药物在8种侵袭性肿瘤类型的3000名患者中的价值。

个性化治疗仅使少数癌症患者受益

大多数癌症患者接受同样的治疗，该治疗已经在成千上万的患者身上进行了测试。然而，当这些选择失败时，患者可能会选择个性化的方法，这涉及确定患者肿瘤中的基因突变，以指导选择靶向这些突变的药物。

Califano说，但是实际上很少有患者能从这种方法中获益，这是因为大多数肿瘤缺乏药物可靶向的突变，而少数有这些突变的肿瘤往往不会做出反应，或者在初始反应后迅速复发。他解释说，“仅仅依靠识别基因突变来指导个性化治疗，结果并没有像我们大家所希望的那样显现出来。大规模的研究表明，只有到5%到10%的患者受益，而且他们中的大多数人最终会发展为耐药性肿瘤。因此，我们亟需更多的方法。例如，用诸如vemurafinib之类的抑制剂靶向癌基因BRAF，对携带该基因突变的黑色素瘤患者有非凡的短期反应。然而，复发发生在几个月内，以致于几乎没有观察到任何整体生存获益。”

Califano和他的同事们专注于一种不同的个性化治疗方法。通过使用先进的基于数学和物理学的方法来模拟复杂的生物系统，比如执行细胞的生物逻辑的分子相互作用，Califano和他的团队分析来自数千个癌症样本的数据，以了解基因突变如何影响恶性肿瘤细胞中所有蛋白的活性。事实上，基因之所以重要，只是因为它们代表了制造蛋白的蓝图，而蛋白则是执行细胞中特定功能的分子，包括将正常细胞转化为肿瘤细胞。

他说，“如果你把细胞建模为复杂的电子电路，就很容易识别出由突变基因产生的异常信号最终汇聚的特定组件。这些组件代表了癌细胞最普遍的弱点。”

这些汇聚点中有许多是最终决定细胞命运的蛋白，尽管它们很少受到突变的影响。Califano将这些蛋白称为“主调节蛋白”，它们对几乎所有癌细胞的维持都是必需的和充足的。他说，“你可以将主调节蛋白视为漏斗底部的狭窄开口。漏斗的顶部收集细胞中所有相关基因突变的影响，并将它们‘引导’到这个狭窄的开口中。我们认为，通过靶向一种或多种主调节蛋白，即简单地堵住漏斗的末端，将比靶向所有进入漏斗的突变蛋白更有效。”

MR模块

尽管在几种特定的癌症中已经确定了主调节蛋白，但是这项新的研究在20种不同类型的癌症中寻找主调节蛋白，以及它们在多种癌症中可能存在的任何重叠。

MOMA分析了来自美国国家癌症研究所癌症基因组图谱库的9738个组织样本。

这一分析发现共有407种主调节蛋白存在于各种癌症中，并发现它们仅被组装成24种独特且高度相互关联的模块，即主调节模块（MR-Block, MR模块）。每种MR模块只包含少数几个主调节蛋白，它们协同发挥作用以控制癌细胞行为的独特特征。例如，第二MR模块（MR-Block:2）是在最具侵略性的癌症中最常被激活的MR模块，包括14个调节细胞生长、DNA修复、细胞分裂和细胞增殖的蛋白。第二MR模块的激活被发现可以预测许多不同类型癌症的不良预后。相反，第二十四MR模块（MR-Block:24）被发现与炎症程序和免疫反应有关，因此是黑色素瘤良好预后的预测因子。平均而言，每个肿瘤中都有两到六种MR模块受到激活。

靶向MR模块进行治疗

Califano团队还证实MR模块在细胞系中的活性可以用药物进行调控，这有利于影响几种类型癌症的细胞行为。

靶向MR模块，而不是单个突变的蛋白，有望潜在地阻止癌细胞产生耐药性，这是因为单个MR模块捕获了其上游途径中极其大量的潜在突变的影响，否则将不可避免地导致耐药性。

Califano说，“我们证实如果你靶向MR模块，那么细胞很难绕过这种靶向作用。细胞将不得不进行自我重编程，而这是细胞不喜欢做的事情，而且大多数情况下，这会导致细胞死亡，当然也有一些例外。”

Califano设想，在未来，每个患者的癌症都可能根据特定的MR模块加以归类，并使用针对它们的药物进行治疗，无论是单独治疗还是联合治疗。好消息是，肿瘤需要异常地激活和灭活许多基因程序才能生存。因此，Califano说，即使只靶向几种MR模块中的一种，也有可能诱导癌细胞死亡。

遗憾的是，尽管已经有技术可以很容易地识别哪些MR模块在患者的癌症中是活跃的，但很少有专门靶向它们的药物被开发出来。因此，Califano实验室开发了算法来评估现有药物抑制或激活单个MR模块的能力。例如，这项研究显示，已经有四种FDA批准的和实验性的药物能够激活前列腺癌中的第一十四MR模块（MR-Block:14），从而大大降低细胞的迁移和转移能力。Califano说，特异性地靶向主调节蛋白的药物应该优于现有药物。因此，尽管在此之前，主调节蛋白还被认为是基本上“无药物可靶向（undruggable）”的蛋白，但一些合作正在开始开发这一类新的抑制剂。

Califano说，“这是一种新概念，所以这类药物的开发很少。但是，我们已经在测试候选药物，临床前和临床研究中的初步验证已经非常超出我们的预期。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Evan O. Paull et al. A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.11.045.

2.Big data analysis finds cancer's key vulnerabilities
https://medicalxpress.com/news/2021-01-big-analysis-cancer-key-vulnerabilities.html