新见解！铁死亡在肝病中的多方面作用

铁死亡是一种非凋亡细胞死亡的铁依赖形式，以过度脂质过氧化为特征，与肝脏中过多的病理状态相关。代谢途径紊乱和铁稳态受损在铁死亡性肝病的进展中发挥重要作用。虽然铁死亡引起疾病的分子机制目前尚不清楚，但一些与铁死亡相关的基因和途径已被证实与肝脏疾病有关。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00941-0

近日，浙江大学医学院的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“The multifaceted role of ferroptosis in liver disease”的综述性文章。在此，研究者们综述了肝脏在处理营养物质中的生理作用，以及目前对铁代谢，铁死亡的特点，以及调节铁死亡机制的理解。此外，研究者们还总结了铁死亡在肝病发病机制中的作用，包括肝损伤、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。最后，研究者还讨论了靶向铁死亡治疗肝病的潜力。

肝脏葡萄糖、脂质、氨基酸和铁的代谢

肝脏是人体葡萄糖、脂质、氨基酸等营养物质的代谢中枢。这些宏量营养素的失调会导致氧化应激、肝脏疾病，甚至死亡。越来越多的肝脏代谢途径与铁死亡有关，例如诱导铁死亡可以显著降低还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)水平。代谢NADPH途径通过介导谷胱甘肽（GSH）的合成来预防铁死亡；因此，NADPH已被用作铁死亡的生物标记物。

铁死亡治疗机会

铁死亡诱导剂

目前已经发现了许多铁诱发因子和铁诱发相关基因及通路。除遗传调节因子外，细胞内铁积累、脂质过氧化过度和小分子也可引发铁死亡。因此，铁诱导化合物(FINs)被广泛认为是一种有前途的开发新型癌症药物的方法。

铁死亡抑制剂

铁螯合、防止脂质过氧化和清除脂质过氧化物是抑制铁死亡的主要途径。在这三种方法中，铁螯合剂和亲脂抗氧化剂是被广泛接受的嗜铁抑制剂。铁螯合剂如去铁胺(DFO)、去铁胺和环吡喃螯合铁，通过限制芬顿反应防止脂质过氧化。

到目前为止，少数的铁螯合剂已经被FDA批准或已经进行了临床试验，用于治疗与铁死亡相关的疾病、移植、器官损伤和肝细胞癌。亲脂性抗氧化剂，包括α-生育酚、铁蛋白，作为自由基清除者，可以减少脂质过氧化物，并有效阻止铁死亡。

肝病治疗中靶向铁死亡的策略

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00941-0

鉴于铁死亡在各种肝病发病机制中所起的作用，证明铁死亡是一个很有前途的治疗靶点。为了确定铁死亡在细胞、组织和全身水平上的确切作用，需要进一步的研究。在肝脏疾病的背景下，需要更多的证据，以提供一个完整的动态过程，通过铁死亡驱动炎症启动，导致肝纤维化、肝硬化，并最终致癌。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Junyi Chen et al. The multifaceted role of ferroptosis in liver disease. Cell Death Differ. 2022 Jan 24. doi: 10.1038/s41418-022-00941-0.