Science：新研究揭示肠道杯状细胞的多样性，并发现隐窝间杯状细胞亚群对维持结肠粘液屏障功能至关重要

2021年4月17日讯/生物谷BIOON/---人体与其肠道微生物之间的错综复杂的平衡对人类健康至关重要。宿主与微生物相互作用的一个关键界面发生在覆盖肠道上皮表面的粘液中。在结肠中，粘液层作为一种屏障，抑制了上皮与密集的微生物群体的直接接触。这一系统存在缺陷是结肠炎的标志。粘液层在结构上依赖于高分子粘蛋白MUC2，它是由杯状细胞（goblet cell, GC）---通常被视为同质细胞类型的特殊分泌细胞---合成的。已有研究发现GC亚群的不同功能特征，包括不同的粘液生物合成率和对细菌的反应，这表明GC群体实际上可能是异质的。

在一项新的研究中，来自瑞典哥德堡大学和美国加州大学戴维斯分校的研究人员描述了肠道GC表达的多样性，并确定了一个定位在隐窝间表面上皮（intercrypt surface epithelium）的特定GC亚群如何在功能上促进粘液屏障的形成。相关研究结果发表在2021年4月16日的Science期刊上，论文标题为“An intercrypt subpopulation of goblet cells is essential for colonic mucus barrier function”。

通过使用mCherry-MUC2转基因小鼠来分选和分离GC，这些作者生成了转录组和蛋白质组图谱来表征小肠和结肠中的GC表达景观。单细胞转录组分析揭示了每个组织区域中几个不同的GC簇，它们可分离成两个独立的轨迹。其中的一个轨迹具有已知GC特异性基因（如Clca1和Fcgbp）的富集表达，被称为典型GC。相反，另一个轨迹具有通常与肠细胞相关的基因（比如Dmbt1和Gsdmc4）的富集表达，因此被称为非典型GC。

GC细胞表达和功能的多样性。肠道GC细胞可分为几个不同的亚群：典型GC和非典型GC，基因表达谱勾画出它们的空间位置。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abb1590。

在结肠中，分化程度最高的GC是定位在隐窝之间表面上皮的高粘液周转细胞，这被称为隐窝间GC（intercrypt GC, icGC）。这些细胞的表达谱与隐窝驻留GC的表达谱不同，因此这些作者研究了它们在形成粘液屏障中的作用。他们利用粘液的凝集素结合特征来解析活组织外植体中粘液的三维结构。结果表明，icGC分泌不同的粘液，所分泌的粘液填补了从隐窝开口分泌的粘液羽（mucus plume）之间的空间区域。这种隐窝间粘液是细菌大小的珠子无法渗透的；然而，与隐窝羽粘液（crypt plume mucus）相比，它对小分子更易渗透。可渗透的表面粘液可能对离子和其他化合物的吸收很重要，而隐窝区室内更密集的粘液有助于屏蔽干细胞壁龛（stem cell niche）。

特殊的表面GC亚群（即icGC）分泌的粘液对形成细菌和上皮之间的保护屏障至关重要。icGC的缺失会损害粘液功能，这是在溃疡性结肠炎(UC)患者中观察到的现象。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abb1590。

这两种粘液亚型似乎对粘液的整体保护功能很重要，因为由隐窝间粘液和隐窝羽粘液混合而成的网状组织形成了对细菌不可渗透的屏障。缺乏正常隐窝间粘液的icGC功能障碍小鼠模型表现出粘液屏障不足，更容易发生化学诱导的和自发性（年龄依赖性）的结肠炎，这证明了icGC在维持功能性粘液屏障中不可或缺的作用。此外，来自溃疡性结肠炎患者---包括那些缓解期的患者--的活组织检查结果显示GC脱落增加，icGC数量减少。这些特征与粘液屏障的结构性缺陷有关，包括隐窝间粘液的间隙。这种间隙暴露了表面上皮的区域。

综上所述，这项新的研究将GC确定为具有不同功能特征的异质细胞群体，从而表明GC是一个动态的细胞系统。沿着隐窝表面轴线不同位置的GC有助于形成功能性的粘液屏障，从而保护肠道上皮细胞免受微生物的侵害。icGC在粘液结构中具有特殊的作用，它们的功能失常与小鼠和人类的结肠炎有关。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Elisabeth E. L. Nyström et al. An intercrypt subpopulation of goblet cells is essential for colonic mucus barrier function. Science, 2021, doi:10.1126/science.abb1590.