Mol Cell：科学家发现能诱发某些癌变肿瘤的特殊蛋白

2021年6月15日 讯 /生物谷BIOON/ --哺乳动物的DNA碱基切除修复（base excision repair，BER）是由PARPs（聚ADP核糖聚合酶，poly(ADP-ribose) polymerases）和支架蛋白XRCC1所加速的，PARPs能作为一种传感器来检测单链断裂的中间体，但在BER期间其所扮演的关键角色，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“XRCC1 prevents toxic PARP1 trapping during DNA base excision repair”的研究报告中，来自苏塞克斯大学等机构的科学家们通过研究深挖了机体DNA损伤的机制，同时也发现了能诱发某些癌变肿瘤的特异性蛋白质。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S109727652100366X?via%3Dihub

即使在一个非常好的日子里，我们机体中的DNA都在不断地被破坏，伤痕、划痕和断裂，携带生命遗传密码的脆弱DNA链会在其正常发挥作用中不断受到打击，如果不加以处理应对的话，这些错误就会积累，从而就会给细胞核有机体带来致命性的后果，比如癌症肿瘤等。研究者表示，PARPs能扮演一种特殊标记来指示错误点，同时其还能促进XRCC1分子放大错误并开始进行修复，XRCC1，即X射线修复交叉互补蛋白1。这一点研究人员已经知道了很长一段时间，甚至2015年的诺贝尔化学奖也对此进行了阐明，因此就导致了PARP抑制剂作为抗癌药物的问世，PARP抑制剂能通过干扰特定类型肿瘤的生长来发挥作用。

尽管这些角色已经被确认，但其发挥的确切作用研究人员却并不清楚，本文中，研究人员就通过研究精确揭示了XRCC1是如何发挥作用的。研究者Kouji Hirota表示，PARP或许在某种意义上会转变成一个“恶棍”，其会标记的斑点会转变为PARP陷阱，如果不修复的话就会导致功能紊乱以及细胞死亡。XRCC1并不只是简单地修复DNA，其会帮助解除PARP陷阱。

DNA碱基切除修复期间XRCC1能预防PARP1被捕获。

图片来源：Annie A.Demin，et al. Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.05.009

文章中，研究人员将缺乏XRCC1基因的细胞与缺失PARP的细胞以及缺少这两种蛋白的细胞进行了比较，结果发现，如果没有XRCC1的巡逻，PARP陷阱就会像地雷一样不断积累。研究者解释道，PARP在细胞中施加了一定的毒性效应，而XRCC1则会抑制这种毒性作用。下一步研究人员将会继续深入研究这些过程，从而来帮助开发更多新型的抗癌疗法。

研究者指出，这些研究结果表明，XRCC1或许是解决PARP陷阱的关键因子，其或能作为一种决定因素，来阐明利用PAPR抑制剂治疗遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征所表现出的治疗性效应。综上，本文研究数据揭示了BER期间过量PARP1的参与或会作为基因组完整性的一种威胁，同时XRCC1还能作为一种“反捕获器”（anti-trapper）来预防PARP1的毒性活性/效应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Annie A.Demin，Kouji Hirota，Masataka Tsuda,et al. XRCC1 prevents toxic PARP1 trapping during DNA base excision repair, Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.05.009