Oncogene：首次揭示APC基因突变促进结直肠癌逃避免疫检测机制

2021年9月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国南卡罗莱纳医科大学的研究人员发现了一种新的机制，显示了某种基因突变如何使结直肠癌患者体内的肿瘤躲过免疫系统的检测。相关研究结果近期发表在Oncogene期刊上，论文标题为“Mutant APC promotes tumor immune evasion via PD-L1 in colorectal cancer”。

论文通讯作者、南卡罗莱纳医科大学霍林斯癌症中心主任Raymond N. DuBois说，“据我们所知，这项研究是首次展示免疫检查点抑制剂是如何由于APC基因功能的丧失而受到调节的。”

结直肠癌是美国第三大最常见的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第二大原因。尽管结肠镜检查是通过切除息肉发现和预防结直肠癌的有效方法，但结直肠癌仍然是造成重大死亡的原因。DuBois说，现有疗法对4期结直肠癌患者的长期生存效果有限。DuBois说，“这些患者的五年生存率是不可接受的，在5%到15%之间，这突显了这项研究的重要性。”

DuBois实验室团队一直致力于了解导致结直肠癌起始、生长和进展的分子机制，以发现预防和拦截这种癌症的新策略。

免疫系统和如何躲避它

作为协助调解免疫系统的关键白细胞，T细胞可以杀死癌症或受到病毒感染的细胞。因此，肿瘤细胞如果要生存，必须通过直接破坏T细胞的细胞毒性作用来逃避它们。肿瘤细胞还通过采用诸如PD-1之类的免疫检查点受体来抑制T细胞的扩散。PD-1和PD-L1相互作用，抑制T细胞功能，同时增加调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用。当T细胞、免疫检查点受体和Treg细胞之间的这种复杂的舞蹈发生时，肿瘤细胞就会溜走并躲避免疫系统。

APC突变的联系

正常情况下，人们拥有两个从父母那里遗传而来的APC基因拷贝。APC基因提供了表达APC蛋白的指令，所产生的APC蛋白有助于控制细胞分裂的频率以及它如何附着在组织内的其他细胞上。因此，APC蛋白作为一种肿瘤抑制蛋白，防止细胞不受控制的生长和分裂。如果APC基因的一个拷贝发生了突变，那么患某些类型癌症的机会就会增加，如结直肠癌和其他癌症，比如胃癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌和中枢神经系统癌症。

以前的动物研究提供了直接证据表明APC的缺失会导致腺瘤的形成，其中腺瘤是一种非癌性的肿瘤，在一段时间后会发生癌变。APC蛋白能与β-连环蛋白（β-catenin）形成复合物，其中β-连环蛋白在干细胞更新和器官再生中发挥着重要作用。DuBois团队进行了一些实验，显示β-连环蛋白是APC突变和PD-L1水平增加所必需的。

敲降APC基因通过β-catenin/TCF4通路诱导PD-L1表达，图片来自Oncogene, 2021, doi:10.1038/s41388-021-01972-6。

DuBois团队发现，在小鼠模型中，APC基因突变总是伴随着非常高的PD-L1水平。有了这些知识，他们开发了几种小鼠模型，在这些模型中，他们剔除了该基因并检查了对结肠的影响。

DuBois解释说，“当我们校正小鼠模型中的突变时，免疫检查点抑制剂消失了，而当我们重新引入这种突变时，它又回来了。这一发现代表了我们所知的第一个证据，表明APC的丧失导致结肠癌细胞通过β-连环蛋白复合合物与PD-L1启动子结合而刺激PD-L1。”

他们的研究结果还揭示了一种新的机制，即APC突变使结直肠肿瘤通过免疫检查通路逃避免疫系统检测，并增加对T细胞的抵抗力。“这些结果扩大了我们对APC在结直肠癌中的作用的理解，并为开发新的靶向药物作为潜在的β-连环蛋白抑制剂用于结肠直肠癌的替代免疫检查点抑制剂铺平了道路。”这些新疗法可能在早期阻断结直肠癌疾病进展方面尤其有用。

DuBois实验室计划研究免疫检查点抑制剂与现有疗法（如小分子药物）联合使用的有效性。他希望这一发现将鼓励其他机构的相关研究，并最终解释为什么结直肠癌患者通常对免疫疗法反应不佳。

他说，“我们知道还有其他抑制免疫系统攻击肿瘤细胞能力的促炎通路，这些促炎通路与免疫检查点通路不同。我们正在使用动物模型来测试能够阻断这些促炎通路的化合物。如今我们除了使用免疫检查点抑制剂之外，还在使用阻断促炎通路的方法，这两种方法的结合可能会变成一种引发治疗变革的有效新疗法。”

参考资料：

Bo Cen et al. Mutant APC promotes tumor immune evasion via PD-L1 in colorectal cancer. Oncogene, 2021, doi:10.1038/s41388-021-01972-6.