《自然》子刊：深圳湾实验室/复旦团队发现，血浆p-tau217在中国人群中也具有较高的阿尔茨海默病诊断能力！

全球已有超过5500万痴呆症患者，其中约25%来自中国。阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要类型之一，而在中国，由于疾病认知不足和经济困难，有70-80%的患者尚未接受任何治疗。

目前获批的新型AD治疗药物，如抗β淀粉样蛋白（Aβ）单抗药物——仑卡奈单抗和多奈单抗，能够有效清除Aβ斑块，但限制在轻度认知障碍（MCI）和轻度AD患者中。因此，高准确性和可及性的早期检测是扩大可治疗群体的重要一步。此前的研究已经为我们提供了许多可用的血液生物标志物，但它们在亚洲人群中的诊断能力仍然缺乏研究。

在最近的《自然·衰老》杂志上，来自深圳湾实验室的郭腾飞、复旦大学附属华山医院的谢芳和瑞典哥德堡大学的Kaj Blennow共同领导的研究团队发表最新研究结果。

他们在两个中国人群队列和一个美国人群队列中验证了，血浆tau相关生物标志物中，p-tau217在区分Aβ和tau PET阳性方面表现最佳，p-tau217升高与 Aβ PET、tau PET和神经退行性变的快速纵向变化有关。双临界值分类方法显示，血浆p-tau217处于中间值者相比阴性者，有更快的Aβ和tau积累，代谢和认知能力加速下降，提示可能处于病理早期阶段。

这些结果表明，血浆p-tau217在检测AD相关多种病理变化和跟踪疾病进展方面具有优势。

研究共纳入1085例参与者，来自中国的大湾区老年脑健康计划（GHABS）、华山记忆诊所队列，以及美国阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）。

研究人员首先定量评估了5种血浆tau相关生物标志物（p-tau217、p-tau181、p-tau231、BD-tau和NT1-tau），并探究了它们与AD大脑皮层Aβ和tau PET之间的关联。

在GHABS和华山队列中，按照Aβ PET信号强度分组时，p-tau217是最先反映Aβ积累的标志物，即在Aβ负荷较低时即出现升高，敏感度优于其他4种标志物。大脑体素关联分析也显示，p-tau217的血浆水平与脑内Aβ积累的区域分布高度吻合，相关性强于其他标志物。 

他们在ADNI队列中进行了验证，使用四种不同的p-tau217检测产品，结果同样显示，p-tau217的浓度及其上升速率与Aβ PET的积累趋势高度相关。

Tau PET的分析结果与Aβ PET相似，p-tau217在tau缠结形成早期即升高。即使调整了Aβ负荷的影响后，p-tau217仍然与tau-PET结果显著相关。与其他标志物相比，p-tau217与脑内tau沉积的相关性最强，其浓度变化能更准确地预测tau聚集的空间分布和严重程度。按照APOEε4携带状态和性别进行分层时，p-tau217与Aβ和tau PET的相关性都是一致的。

除了Aβ和tau PET结果代表的AD病理外，p-tau217还能够反映大脑结构损伤和认知功能衰退，横断面分析显示，p-tau217是所有标志物中与海马萎缩和认知测试表现差相关性最强的。纵分析究显示，GHABS和ADNI队列中，p-tau217均与海马萎缩有关。

接下来，研究人员评估了tau相关标志物区分Aβ和tau PET阳性和阴性的能力。在GHABS和华山队列中，p-tau217区分Aβ PET阴性和阳性的曲线下面积（AUC）达到0.91和0.90，显著优于其他标志物（0.67-0.84）；区分tau PET结果的AUC也高达0.97和0.92，同样优于其他标志物（0.69-0.92）。这些结果在ADNI队列中得到了验证。

尽管传统的血液生物标志物检测采用单一临界值来区分AD相关病理阳性或阴性，但研究人员发现，部分参与者的p-tau217水平处于临界值附近，既非典型“阳性”，也难归类为“阴性”，他们可能处于AD病理的早期变化阶段。因此，研究人员采用了双临界值策略，将参与者划分为三组：阴性组、中间组和阳性组。

这种方法提高了血浆p-tau217的区分能力，例如GHABS队列中，检测产品p-tau217-ALZ实现了91.8%的总体准确率，阴性预测值（NPV）为94%，阳性预测值（PPV）为88.2%；ADNI队列中%p-tau217-C2N的准确率也达到91.1%。

对于中间组，他们的Aβ PET负荷普遍较高，华山和ADNI队列的中间组内嗅皮层tau PET负荷也明显升高，FDG-PET反映的代谢，以及认知测试评分虽然还没有出现显著异常，但已有轻微下降趋势。由于ADNI队列的随访时间较长，在纵向分析中，中间组Aβ和tau负荷积累速度，代谢和认知下降都明显快于阴性组。 

这也证实了，中间组确实并非“完全正常”，而更像是病理积累的前驱阶段。 

综上所述，这项研究在3个独立队列中对多个血浆tau相关生物标志物进行了评估，证实了p-tau217是最先随AD病理发生变化、敏感性最高的标志物，与此前的许多研究结果相一致。

研究人员认为，将血液p-tau217检测纳入临床实践和药物试验中，有助于提高AD诊断的准确性，减少对PET或脑脊液检测的依赖，并能够促进更大规模的疑似AD病理早期人群（中间组）接受筛查。