2019年6月Science期刊不得不看的亮点研究

2019年6月30日讯/生物谷BIOON/---2019年6月份即将结束了，6月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：高脂肪饮食的危害！它减少抑制暴饮暴食的脑细胞的活性，从而导致肥胖发生
doi:10.1126/science.aax1184; doi:10.1126/science.aay0204

在一项新的研究中，来自美国、瑞典和英国的研究人员发现在给小鼠喂食高脂肪饮食后，参与抑制暴饮暴食的某些脑细胞变得不那么活跃了。相关研究结果发表在2019年6月28日的Science期刊上，论文标题为“Obesity remodels activity and transcriptional state of a lateral hypothalamic brake on feeding”。在这篇论文中，他们描述利用过度喂养的试验用小鼠开展的实验以及他们从中学到了什么。加拿大卡尔加里大学的Stephanie Borgland针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Releasing the brake on eating”的评论类型的文章。

大多数肥胖的人都知道，他们对高脂肪食物吃得越多，就越难以停止。在这项新的研究中，这些研究人员可能发现了部分原因。在他们的实验中，他们在试验用小鼠的头骨上切开了洞，并用微小的窗户堵住它们，以便使用特殊的显微镜观察大脑中的神经元。他们随后给这些小鼠喂食高脂肪饮食，并观察它们慢慢变得肥胖。

鉴于之前的研究已表明作为大脑一部分的外侧下丘脑（lateral hypothalamus）参与调节饥饿，这些研究人员特别关注外侧下丘脑中的大脑活动。更具体地说，下丘脑外侧中的谷氨酸能神经细胞参与抑制饥饿。它们的职责就是告诉小鼠吃了足够的食物。在这些细胞遭遇功能障碍的实验中，这些小鼠变成暴食者。但到目前为止，还不清楚在小鼠变成暴食者的情况下，这些细胞如何在它们的“开启”状态下作出表现。

这些研究人员报道，仅在高脂肪饮食方案持续两周后，这些小鼠中的谷氨酸能神经细胞在自发行为期间和在给予一口糖水时均变得不那么活跃。他们进一步报道，随着这些小鼠在12周的时间里摄入高脂肪脂肪，这些细胞活动的减少仍在继续。Borgland解释道，高脂肪饮食消除了对暴食的天然抑制，从而导致肥胖的发生。

2.Science：重大突破！以前仅作为一种疾病生物标志物，如今发现CA19-9导致胰腺炎和胰腺癌产生
doi:10.1126/science.aaw3145; doi:10.1126/science.aax9341

美国冷泉港实验室癌症中心前博士后研究员Dannielle Engle近期被任命为沙克研究所的助理教授。她研究了胰腺炎到胰腺癌的进展。鉴于一种复杂的称为CA19-9的糖类抗原分子在胰腺炎和胰腺癌患者中升高，她重点关注一种潜在强大的生物标志物，即CA19-9产生的一种 化学结构。如今，在一项新的研究中，Engle和她的团队提供首个证据表明作为胰腺炎和胰腺癌的生物标志物的CA19-9实际上导致胰腺炎和胰腺癌产生，这表明阻断这种复杂的糖结构可能在治疗上阻止从从胰腺炎进展到胰腺癌。相关研究结果发表2019年6月21日的Science 期刊上，论文标题为“The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice”。论文通讯作者为冷泉港实验室癌症中心主任David Tuveson。

在Tuveson实验室中，Engle研究了胰腺癌的特性。她注意到CA19-9，这是一种包被着很多蛋白的复杂糖结构，但在以前并未发现具有任何特定的功能。一种酶控制人体中CA19-9产生的最后一步，但是这种酶在啮齿动物中不存在。Engle培育出产生CA19-9的小鼠，并且令人 吃惊地注意到这些小鼠患有严重的胰腺炎。Engle的研究结果表明CA19-9是一种有吸引力的胰腺炎治疗靶点。

在小鼠中，CA19-9招募免疫系统来修复胰腺炎引起的损伤。Engle发现，在这个招募过程中，CA19-9还可以通过释放胰腺中有害的消化酶来诱导一系列生化反应。这一系列生化反应打开了一个引发胰腺癌产生的转化门户，而且Engle还证实CA19-9能够显著加快胰腺瘤的生 长。

Engle指出，“胰腺炎是胰腺癌产生所必需的，而且我们可能能够通过靶向CA19-9来阻止胰腺炎患者中的这种转变。通过在动物模型中使用抗体靶向CA19-9，我们能够降低胰腺炎的严重程度，甚至阻止胰腺炎的发生。”

3.Science：重大进展！让血管周细胞放松有望治疗阿尔茨海默病
doi:10.1126/science.aav9518

在一项新的研究中，来自英国、美国、德国和日本的研究人员发现与早期阿尔茨海默病相关的大脑血流减少可能是由包裹在血管周围的细胞收缩引起的。这一发现为开发潜在地治疗这种疾病的新方法开辟了新的方向。相关研究结果于2019年6月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer’s disease via signaling to pericytes”。

具体而言，这项研究探究了包裹在毛细血管周围的细胞---周细胞（pericyte）---的作用。周细胞具有收缩和调节血流的能力。

这些研究人员研究了阿尔茨海默病患者大脑组织和经培育出现阿尔茨海默病病理症状的小鼠中的毛细血管，结果发现它们被周细胞挤压。他们还将β-淀粉样蛋白（它聚集在阿尔茨海默病患者的大脑中）添加到健康的大脑组织切片中，结果发现大脑组织中的毛细血管被挤压。他们计算出这种毛细血管收缩严重到足以让血流减半，这与受阿尔茨海默病影响的大脑部分中的血流减少相当。

论文通讯作者、伦敦大学学院神经科学、生理学与药理学系教授David Attwell博士说道，“阿尔茨海默病中的突触和神经元损伤通常归因于β-淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中聚集的作用。我们的研究提出了这样一个问题，即β-淀粉样蛋白通过收缩大脑中较细的血管产生的能量供应减少会导致多大程度的损害。在临床试验中，从大脑中清除β-淀粉样蛋白的药物在这种疾病的相对晚期阶段没有成功地延缓智力下降。我们如今有了一种新的可以在早期阶段进行干预的治疗方法。”

4.Science：肠道细菌能够分解进入人体的药物左旋多巴
doi:10.1126/science.aau6323; doi:10.1126/science.aax8937

在一项新的研究中，加州大学旧金山分校的研究人员描述了肠道微生物组如何干扰药物预期作用的第一个具体例子。他们专注于左旋多巴（L-dopa），这是帕金森病的主要治疗药物，他们确定了数万亿个肠道细菌中的哪些细菌负责降解这种药物以及如何阻止这种微生物干扰现象的发生。

帕金森病会攻击大脑中产生多巴胺的神经细胞，如果没有这种神经细胞，身体会出现震颤，肌肉僵硬以及平衡和协调问题。左旋多巴向大脑输送多巴胺以缓解症状。但只有大约1％到5％的药物真正到达大脑。这个数字和药物的疗效因患者而异。自20世纪60年代末引入左 旋多巴以来，研究人员已经知道，人体中的酶可以分解肠道中的左旋多巴，从而阻止药物进入大脑。因此，制药行业引入了一种新药卡比多巴，以阻止不必要的左旋多巴代谢情况的发生。

Maini Rekdal怀疑微生物可能是L-多巴消失的原因。由于先前的研究表明抗生素可以改善患者对左旋多巴的反应，科学家推测细菌可能是罪魁祸首。尽管如此，没有人确定哪些细菌是“罪魁祸首”。通过使用人类微生物组计划作为参考，Rekdal和他的团队通过细菌DNA寻 找哪些肠道微生物具有编码能够分解左旋多巴的酶的基因。有几种微生物符合他们的标准，但是仅粪肠球菌能够代谢掉所有的左旋多巴。

通过一些列实验，该团队提供了首个强有力的证据表明粪肠球菌和这种细菌表达的酶（PLP依赖性酪氨酸脱羧酶或TyrDC）与左旋多巴代谢相关联。

5.Science：基因编辑大牛张锋开发出新型基因编辑技术---CRISPR相关转座酶
doi:10.1126/science.aax9181

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院、布罗德研究所和美国国家卫生院（NIH）的研究人员发现CRISPR相关的转座子可用于将定制的基因插入到DNA中而不需要切割它。相关研究结果于2019年6月6日在线发表在Science期刊上，论文标题为“RNA-guided DNA insertion with CRISPR-associated transposases”。在这篇论文中，他们描述了他们的新型基因编辑技术，以及它在细菌基因组中进行测试时的效果。

近年来，CRISPR基因编辑技术因它具有治疗遗传性疾病的潜力而成为头条新闻。不幸的是，尽管围绕这种技术进行了大量研究，但它仍然不适合用于人类患者。这是因为这种技术容易出错---在切割DNA链时，CRISPR有时也会进行脱靶DNA切割，从而导致意料之外的不可预测的后果（有时会导致癌症）。在这项新的研究中，这些研究人员找到了一种方法，即将CRISPR与另一种蛋白结合使用，对DNA链进行编辑而不对它进行切割---他们称之为CRISPR相关转座酶（CRISPR-associated transposase, CAST）。

之前的研究已表明某些称为转座子的DNA片段，由于未知原因，能够自发地在基因组中重新定位---因此，它们被称为跳跃基因。在它们被发现后不久，科学家们已指出它们可能被用于基因编辑。这是这些研究人员在这项新的研究中所做的。他们将一种称为Tn7的转座子与用于CRISPR中的Cas12酶相结合在一起，以便对细菌基因组的一部分进行编辑。在实践中，CRISPR将Tn7转座子引导至基因组中的目标位置上---在那里，这种转座子将自身插入基因组中而无需切割它。

到目前为止，这项技术仍然处于原理验证阶段，但是已显示出很大的应用前景。在经过多次测试后，它的成功率为80%，相比之下，常规CRISPR的成功率仅为1%。然而，在此时，人们并不知道这种技术是否能够在非细菌有机体中发挥作用。

6.Science：揭示底物和抑制剂对多药转运蛋白P-glycoprotein的变构调节机制
doi:10.1126/science.aav9406

在一项新的研究中，来自美国范德堡大学和弗吉尼亚大学的研究人员发现了一种蛋白泵如何区分它将细胞中排出的化学物和阻止它发挥作用的抑制剂。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Mechanism of allosteric modulation of P-glycoprotein by transport substrates and inhibitors”。

这种称为P-糖蛋白（P-glycoprotein）的蛋白泵通过去除潜在有害的化学物来保护细胞，但当这些化学物是治疗性药物时，它导致抗药性---这对癌症治疗造成了特殊的问题。这些新发现可能指导开发更有效的抑制剂来阻止癌细胞对化疗药物产生抗药性。

论文通讯作者、分子生理学与生物物理学教授Hassane Mchaourab博士将P-糖蛋白描述为一个由两部分组成的分子机器：一个燃烧ATP的引擎和一个为底物（一种由这种转运蛋白移动的分子）提供通道的跨膜结构域。这种引擎使用的ATP能量驱动了将化学物从细胞中移出的构象变化。

了解底物和抑制剂稳定的P-糖蛋白的不同构象将使得筛选更有效的抑制剂分子成为可能。这也可能有助于科学家们理解为何现有的抑制剂在临床试验中表现不佳。

Mchaourab说，“P-糖蛋白是如此重要的临床靶点。如今，我们意识到抑制剂也作用于这种引擎的不对称状态。P-糖蛋白知道它是否是空的，或者它是否通过调节不对称水平来确定是与底物结合，还是与抑制剂结合。”

7.Science：新研究表明转基因真菌可快速地杀死携带疟原虫的蚊子，减少幅度为99%以上
doi:10.1126/science.aaw8737

根据世界卫生组织（WHO）的统计，疟疾影响着全世界数亿人，每年造成40多万人死亡。几十年的杀虫剂使用未能控制携带疟原虫（即导致疟疾的寄生虫）的蚊子，并导致许多蚊子品系产生杀虫剂抗药性。作为回应，科学家们开始对蚊子和其他有助于根除蚊子的有机体进 行基因改造。到目前为止，这些转基因方法都没有在实验室测试之外取得成功。

在一项新的研究中，来自美国和布基纳法索的研究人员描述了首次在实验室外进行抗击疟疾的转基因方法的试验。这项研究表明在布基纳法索的一个屏布封闭的模拟村庄的环境中，一种天然存在的真菌在经过基因改造将一种毒素递送到蚊子中后可以将蚊子群体安全地减 少99％以上。相关研究结果发表在2019年5月31日的Science期刊上，论文标题为“Transgenic Metarhizium rapidly kills mosquitoes in a malaria-endemic region of Burkina Faso”。

这类称为绿僵菌（Metarhizium）的真菌是一种天然存在的病原体，它感染野外的昆虫并慢慢杀死它们。几个世纪以来，它已被用于控制各种害虫。在这项新的研究中，这些研究人员使用了这种真菌中的一种特异性地感染蚊子的菌株，并对它进行基因改造，从而让它产生 一种更快地杀死蚊子的毒素。这种转基因真菌让他们的试验场所中的蚊子种群数量在两代内减少至不可持续的水平。这种毒素是一种名为Hybrid的杀虫剂。它来源于澳大利亚蓝山漏斗网蜘蛛的毒液，并已获得美国环境保护署（EPA）的批准，可直接施加于作物上来控制农 业害虫。

接下来，这些研究人员希望在当地村庄或社区测试他们的转基因真菌。在将这种新方法应用于一个开放的环境（比如村庄）之前，需要满足许多监管和社会基准，但是他们表示，这项研究有助于为此类试验提供依据。

8.Science：揭示多种非洲啮齿动物对疼痛不敏感的分子秘密，有望开发出副作用较小的止痛策略
doi:10.1126/science.aau0236

任何有烦人室友故事的人都知道困难的生活状况会在很多方面改变你。如今，想象一下，不仅仅是吃掉你冰箱里的所有食物，这个讨厌的室友实际上可能会导致你发生遗传变化，让“未来的你”更能容忍其行为。这听起来好得令人难以置信吗？嗯，在一项新的研究中， 来自德国、南非、坦赞尼亚和美国的研究人员发现这正是一些非洲啮齿动物的情况，它们生活在以酸性空气、刺人的昆虫和刺激性食物来源为特征的恶劣环境中。相关研究结果发表在2019年5月31日的Science期刊上，论文标题为“Rapid molecular evolution of pain insensitivity in multiple African rodents”。论文通讯作者为马克斯-德尔布鲁克分子医学中心感官系统生理学家Gary Lewin博士。

作为美国康涅狄格大学护理学院的一名行为遗传学家，Erin Young博士（未参与这项新的研究）研究基因和环境如何相互作用以确定发生慢性疼痛的风险。她的目标是利用这些知识开发新疗法，以便更好地治疗疼痛而无需使用阿片类药物。阿片类药物是治疗疼痛，特别 是急性疼痛的有力工具，但它们并不能精确地靶向特定的疼痛机制或信号。相反，阿片类药物主要用于降低细胞传递疼痛信息的能力，而不会实际关闭这种信息本身。

Young对这项针对裸鼹鼠的研究感到震惊，这是因为这些有机体已对非常特定的痛苦刺激物不敏感。这是由于基因活性和蛋白结构的细微差异，而不是由于基因的缺失或突变。

人们越来越广泛地接受这些基因活性差异可能解释了人类疼痛敏感性和患上慢性疼痛的风险存在个体差异。更为重要的是，如果研究疼痛的科学家们了解这些啮齿动物中的这些过程并将这项研究的结果应用于人类，那么它自然可能会产生安全的有效缓解疼痛的创新方法 。

9.Science：从结构上揭示细胞利用Cdc48解折叠蛋白机制
doi:10.1126/science.aax0486

一个健康的细胞是一个平衡的细胞，但是对于它产生的每一个发生大量扭曲的蛋白，它必须将这些旧的蛋白裂解。这意味着解开缠绕的椒盐卷饼状物质进行回收利用。蛋白Cdc48在解开这些蛋白缠绕物中起着关键作用。美国犹他大学生物化学助理教授Peter Shen博士说道，“Cdc48是细胞的瑞士军刀，可与许多不同的底物相互作用。到目前为止，我们还没有完全了解它是如何运作的。”

在一项新的研究中，由Shen领导的一个多机构研究团队解析出Cdc48的关键结构，从而能够在它解折叠蛋白时可视化观察它发生的变化。相关研究结果于2019年6月27日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structure of the Cdc48 segregase in the act of unfolding an authentic substrate”。

论文共同通讯作者、犹他大学杰出的生物化学教授Christopher Hill说道，“人Cdc48与多种疾病有关，并且是开发治疗癌症方法的靶标。我们解析出的这种蛋白的结构可用于推动开发更有效的抑制剂和治疗试剂的努力。”

在这项新的研究中，这些研究人员直接从酵母细胞（酿酒酵母）中纯化出Cdc48，并在快速冷冻后通过使用低温电镜（cryo-EM）技术拍摄出纯化的Cdc48颗粒在不同构型下的快照。

通过使用这种方法，这些研究人员展示了Cdc48如何通过使用手拉手传送带式运动将蛋白底物穿过这种蛋白复合物的中心孔来解折叠从中穿过的蛋白底物。他们正在成像的被回收利用的蛋白缠结物是一个谜，直到来自美国杨百翰大学的合作者将质谱蛋白质组学应用于这种相同的纯化的蛋白复合物，方才揭开了这种匿名的蛋白---无活性蛋白磷酸酶1复合物---的面纱。

这些研究人员无法可视化观察这种完整的蛋白复合物，这是因为Cdc48几乎同时与多个结合伴侣相互作用。这种有效的多任务处理能力模糊了这种体外重建；然而，Shen想要继续探索Cdc48如何在大致相同的时间里与众多结合伴侣结合在一起。

10.三篇Science论文探究反刍动物的进化关系和遗传基础
doi:10.1126/science.aav6202; doi:10.1126/science.eaav6335; doi:10.1126/science.eaav6312; doi:10.1126/science.aax5182

反刍动物是一组多样化的哺乳动物，包括一些包含鹿、牛和山羊等著名分类群的科。然而，它们的进化关系一直存在争议，它们独特的消化系统和头饰（包括鹿角和羊角）的起源也是如此。为了理解反刍动物之间的关系，L. Chen等人对代表6个科的44个物种进行测序并进行系统发育分析。通过这一分析，他们能够解决许多属的系统发育，并记录主要进化枝中不完整的谱系分类。有趣的是，他们发现大约10万年前许多分类群中发生大量的群体数量减少的证据，这刚好与人类迁出非洲相一致。通过探究头部的骨附加物（即所谓的头饰），Wang等人描述了反刍动物的特定进化变化，并确定了可能在鹿的鹿角发育中起作用的癌症相关基因经历了选择。最后，Lin等人密切研究了驯鹿的基因组，并鉴定出允许驯鹿能够在北极的恶劣条件下适应并生存下来的遗传基础。（生物谷 Bioon.com）