造血干细胞研究进展（第8期）

本文中，小编整理了近年来科学家们发表的多篇重要研究成果，共同聚焦他们在造血干细胞研究领域取得的新成果，与大家一起学习！

图片来源：Blood, 2020, doi:10.1182/blood.2020007172

【1】Blood：重大进展！成红血细胞产生的FGF23促进造血干细胞动员

doi：10.1182/blood.2020007172

到目前为止，作为调节全身磷酸盐浓度的激素，成纤维细胞生长因子23（FGF23）在肾脏中发挥的作用一直为人所知。在一项新的研究中，来自日本神户大学的研究人员发现成红血细胞（erythroblast）---产生红细胞的前体细胞---释放的FGF23能够促进造血干细胞（HSC）向外周血中移动，即HSC动员。相关研究结果近期发表在Blood期刊上，这一发现有望能使人们开发新的策略，从骨髓移植供者中收集造血干细胞。

FGF23主要是由嵌入骨内的骨细胞产生的，但是这项新的研究发现，这种激素也可由位于骨髓中的成红血细胞产生。成红血细胞产生FGF23是由于给送粒细胞集落刺激因子（G-CSF）导致骨髓中的低氧水平（缺氧）引发的。G-CSF在医学上被用于诱导细胞动员。这项研究还发现，骨髓中的高浓度FGF23通过抑制骨髓中让HSC保留在那里的趋化因子受体的功能，促进了HSC动员。根据教科书的定义，FGF23是一种由嵌入骨内的骨细胞产生的激素，可调节肾脏的磷酸盐平衡。众所周知，FGF23的过度产生会导致遗传性低磷血症性佝偻病（又称维生素D耐药性佝偻病），这种疾病可以用针对FGF23的抗体药物进行治疗。近年来，FGF23也被用作慢性肾衰竭的指标。然而，FGF23对骨髓细胞的影响尚未明确。

【2】Nature：重磅！科学家开发出一种能促进造血干细胞更加健康的新型策略！

doi：10.1038/s41586-020-03129-z

位于骨髓中的造血干细胞（HSCs）能够产生机体所有的血细胞，包括能保护机体抵御细菌和病毒感染的关键免疫细胞等，随着机体衰老，HSCs就会变得不再有效且并不会制造出健康的新型血细胞。日前一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自阿尔伯特爱因斯坦医学院等机构的科学家们通过研究发现，HSCs效率的降低或许部分是通过分子伴侣介导的细胞自噬过程（CMA，chaperone-mediated autophagy）的退化所引起的，这是一种“管家过程”，其能帮助清除机体受损的蛋白质和其它干预细胞功能的废弃物。

医学博士Ana Maria Cuervo说道，机体骨髓中HSCs的衰老是不可避免的，但好消息是该过程或许是可以逆转的；这项研究中我们对小鼠进行研究发现，我们所开发的一种特殊药物或能激活CMA过程并潜在恢复老年人群机体中HSCs的活力。此前研究中，研究人员发现，CMA功能的下降或会帮助废弃物在细胞中积累，从而促进一般人群患上帕金森疾病、阿尔兹海默病以及衰老，而加快CMA过程则会帮助有效预防上述疾病的进程；这项研究中，研究人员调查了是否CMA年龄相关的功能下降在HSC活性的下降中扮演着关键角色，研究者表示，小鼠HSCs中的CMA过程的确会随着其机体衰老发生功能下降，HSCs依赖于CMA过程来保护其活性，同时还能维持细胞中蛋白质的健康平衡，并能从正常的休眠状态转换至活性的血液细胞形成阶段。

【3】Cell Stem Cell：造血干细胞通过保持对以前感染的记忆来提高免疫反应

doi：10.1016/j.stem.2020.01.017

在一项新的研究中，来自法国、德国和以色列的研究人员发现造血干细胞的一个令人吃惊的特性：它们不仅确保血细胞的持续更新，而且还能够记住以前的感染经历，从而在未来引发更快更有效的免疫反应。这些发现应当对未来的疫苗接种策略产生重大影响，并且为表现不佳或反应过度的免疫系统开发新疗法铺平道路。相关研究结果近期发表在Cell Stem Cell期刊上。

我们体内的干细胞充当着细胞的储存库：它们通过分裂产生新的干细胞以及确保组织更新和功能所需的各种不同类型的特化细胞。造血干细胞（HSC）通常称为血液干细胞，位于骨髓---位于诸如臀部或大腿之类的大骨头中心的软组织---中。它们的作用是更新血细胞库，包括对抵抗感染和其他疾病至关重要的免疫细胞。

【4】Nature：新发现！疼痛神经或能帮助调节机体造血干细胞的动员！

doi：10.1038/s41586-020-03057-y

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自阿尔伯特-爱因斯坦医学院等机构的科学家们通过研究发现，机体骨髓中的疼痛神经（nociceptive nerves）或能帮助调节造血干细胞的动员，文章中，研究人员想通过研究尝试深入分析疼痛神经的特性。

研究者指出，造血干细胞（HSCs，hematopoietic stem cells）发源于骨髓中，其能够分化生长为血液细胞和免疫细胞，其能通过造血过程进入到机体血液中。在动员过程之前，HSCs能够驻留在骨髓中的特定生境中，其仅在需要的时候才会被动员；在接受白血病或其它血液癌症治疗的患者机体中，研究人员能利用特殊的药物从骨髓中收集HSCs，并在患者化疗期间将其储存起来。

【5】JEM：揭示衰老影响造血干细胞的功能，即便将衰老的造血干细胞移植到年轻的骨髓微环境也不能真正地返老还童

doi：10.1084/jem.20192283

通过将小鼠年老的造血干细胞（年老HSC）移植到年轻小鼠的骨髓微环境（bone marrow niche，也译为骨髓壁龛）中，可以证实年老HSC的基因表达模式恢复到年轻造血干细胞的模式。但是，另一方面，年老HSC的功能在年轻的骨髓微环境中没有恢复。年老HSC的表观基因组（DNA甲基化）即使在年轻的骨髓微环境中也没有明显变化，因此DNA甲基化谱是一种比年老HSC基因表达模式更好的指标。日本东京大学医学科学研究所干细胞与分子医学部的Atsushi Iwama教授领导的一个研究团队公布了这些世界首创的研究成果，相关研究结果近期发表在Journal of Experimental Medicine期刊上。

Iwama教授说，“这些成果将有助于开发与年龄相关的血液疾病的治疗方法。Iwama团队研究了在年轻的骨髓微环境中，年老HSC是否会重新焕发活力。在没有进行辐照等预处理的情况下，将从20个月大的小鼠身上收集的数万个年老的造血干/祖细胞移植到8周大的年轻小鼠体内。随访两个月后，他们收集骨髓细胞，并进行流式细胞分析。Iwama团队还移植了10周龄的年轻小鼠HSC进行比较。此外，还对移植的年老HSC进行了分离，并进行了RNA序列分析和DNA甲基化分析。

图片来源：CC0 Public Domain

【6】Cell Rep：科学家开发出一种或能源源不断产生造血干细胞的新方法

doi：10.1016/j.celrep.2020.108474

近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自西班牙基因组调控中心和哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种对稀缺、救命的血液干细胞扩增至关重要的特殊蛋白质。相关研究或能帮助科学家们开发出多种新方法来在人体内和体外繁殖大量这类干细胞，目前这些干细胞是科学家们在多种医疗程序中使用的最大限制之一，包括治疗血液癌症的疗法到需要进行骨髓移植的遗传性血液疾病等。

造血干细胞（HSCs，Hematopoietic stem cells）负责血液的持续更新，其每天会产生数十亿个新的细胞，HSCs拥有无限的潜能，其能在生物体的整个生命周期内进行自我更新，并产生每一种类型的血细胞，包括组成我们机体免疫系统的细胞等。HSCs在治疗多种难治性癌症、自身免疫性疾病和遗传性血液障碍上也具有非常大的潜力，然而骨髓2500个细胞中仅有1个是造血干细胞，这种稀缺性或许极大地限制了造血干细胞在医疗程序中的使用范围。

【7】Science：重大进展！新研究破解调节造血干细胞体内和体外产生的糖密码

doi：10.1126/science.aaz2121

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员在将上皮细胞转变为造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cell， HSPC）的过程中发现了一个关键的生物环节。相关研究结果发表在2020年12月4日的Science期刊上；将细胞重编程为HSPC一直是自体干细胞移植的最高目标，是血癌疾病的救命疗法。然而，在细胞和分子水平上调控这一转变的机制却知之甚少。在这项新的研究中，这些作者发现一种称为miR-223的微microRNA（microRNA， miR）是称为聚糖的复杂糖类与内皮-造血转变（endothelial-to-hematopoietic transition， EHT）之间的关键纽带。EHT是一种由血源性内皮细胞分化为HSPC的过程。

20世纪60年代，生物学家Ernest McCulloch医学博士和生物物理学家James Till博士已发现造血干细胞（HSC）具有自我更新的能力，并最终产生不同类型的血细胞，从而实现了干细胞移植的突破。这些干细胞可以形成整个生命所需的所有血细胞系。

【8】Cell Stem Cell详解！揭示人造血干细胞从潜伏状态切换到激活状态之谜

doi：10.1016/j.stem.2020.11.001

在一项新的研究中，来自加拿大玛嘉烈公主癌症中心、多伦多大学和安大略省癌症研究所等研究机构的研究人员通过观察我们遗传物质中广阔的、未知的区域，揭示了造血干细胞（HSC）如何能够在我们的一生中产生新的血细胞。这些区域掌握着这些细胞中微妙生物学变化的重要线索。相关研究结果发表在Cell Stem Cell期刊上。

从研究正常血液中获得的这一发现可用于增强造血干细胞移植的方法，也可能为研究癌细胞在化疗后存活下来并在治疗多年后重新生长的过程提供线索。这项研究利用最先进的测序技术对人类造血干细胞的表观遗传学景观进行全基因组剖析，揭示了基因如何通过染色质的三维折叠进行调控的重要信息。在真核生物中，染色质存在于细胞核中，由DNA和蛋白组成，后者将DNA包装成紧凑的结构。染色质结构的变化与DNA复制、修复和基因表达（开启或关闭基因）有关。

【9】Stem Cell Rep：重磅！科学家在人类胚胎中发现超级造血干细胞！其增殖能力是脐带血中造血干细胞的200-500倍！

doi：10.1016/j.stemcr.2020.08.008

近日，一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中，来自爱丁堡大学等机构的科学家们通过研究在人类胚胎中发现了一种具有超级潜能的造血干细胞，在机体血液和免疫系统中发源形成的干细胞俗称为造血干细胞（HSCs，hematopoietic stem cells），其在开发治疗血液癌症和免疫系统其它癌症的新型疗法上具有重要的应用价值。

通过血液干细胞的移植，健康的血液干细胞就会替代患病的细胞，从而就能潜在制造所有血液和免疫细胞，从而治疗患者；造血干细胞或其所形成的细胞通常是从所捐献的脐带、外周血或成人骨髓中收集的，但这类细胞的供应一直是一个问题。为了克服这些限制，研究人员就开始寻找多种方法来扩张可用细胞的水平，比如通过扩展成人造血干细胞的水平或实现多能干细胞的特殊分化和扩张等。

【10】Science子刊：揭示蛋白Phf19控制造血干细胞维持和分化机制

doi：10.1126/sciadv.abb2745

在人体中，每2000个骨髓细胞中只有一个是造血干细胞（HSC），但是HSC是人类每天制造100亿个血细胞的来源。在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那科学技术学院等研究机构的研究人员发现表观遗传调节因子Phf19对HSC分化至关重要，如果缺乏它，血液组织就会失衡，相当于自然地出现衰老。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上。

血液是由不同的特化细胞（白细胞、红细胞、血小板等类型）组成的复杂组织，它们发挥着运输氧气和营养物、维持体温或调节免疫系统等各种基本功能。所有的血细胞都是由储存在骨髓中的前体细胞---HSC---产生的。血液疾病影响着全球大部分人口。每四个人中就有一个人患有贫血，每10万人中就有17人患有血友病，在全世界发现的100个肿瘤中就有2.5个是白血病。所有这些异常都是由于血细胞功能失常或血液组织组成失衡造成的。（生物谷Bioon.com）

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