Nat Biomed Eng ：科学家开发出一种有望潜在治疗人类多发性硬化症和其它自身免疫性疾病的反向疫苗策略

在已经建立的免疫反应中诱导抗原特异性的耐受通常需要非特异性的免疫抑制性信号分子，因此，治疗自身免疫性疾病的标准疗法或会诱发全面的免疫抑制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune responses”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究开发了一类型新型疫苗，在实验室环境中，这种疫苗能完全逆转多种人类自身免疫性疾病（诸如多发性硬化症、1型糖尿病和克罗恩病等），且并不会关闭机体免疫系统的其它部分。

典型的疫苗会教授人类免疫系统会将病毒或细菌识别为需要进行攻击的敌人，这种“反向疫苗”（inverse vaccine）则恰恰相反，其能消除免疫系统对一种分子的记忆，尽管这种免疫记忆消除对于传染病而言是不可取的，但其能阻断自身免疫反应，比如在多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿性关节炎或克罗恩病中所出现的自身免疫反应，在这种反应中，免疫系统会攻击个体机体的健康组织。这种反向疫苗能利用肝脏如何自然地将分解细胞中的分子标记为“不攻击”的标志，以防止自身免疫系统对自然死亡的细胞产生反应。

随后研究人员将抗原与一种类似于老化细胞中片段的分子结合在一起，肝脏会将这种分子识别为朋友而非敌人，随后他们还揭示了这种疫苗如何成功地阻断与多发性硬化症样疾病相关的自身免疫反应。过去，研究人员曾展示了如何利用这种方法来预防机体的自身免疫，但这项研究工作令人兴奋之处在于，研究者阐明了在炎症持续存在的情况下如何来治疗诸如多发性硬化症等疾病，这一点在现实生活中或许更加有用。免疫系统中的T细胞能识别不需要的细胞和分子，并将其清理出机体，一旦T细胞发起抵御抗原的最初攻击时，其就会保留对入侵者的记忆，以便未来更快速地消灭入侵者；然而，T细胞也会犯错，其能将健康细胞视为异物，比如，在克罗恩病患者体内，免疫系统会攻击小肠细胞，而在多发性硬化症患者体内，T细胞则会攻击神经周围的保护层—髓鞘。

科学家开发出一种有望潜在治疗人类多发性硬化症和其它自身免疫性疾病的反向疫苗策略。

图片来源：Nature Biomedical Engineering (2023). DOI:10.1038/s41551-023-01086-2

研究者Hubbell及同事知道，人体中存在一种特殊机制能确保免疫反应不会对体内每个受损的细胞都产生反应，这种现象称之为外周免疫耐受（peripheral immune tolerance），其主要在肝脏中进行；近年来，研究者利用名为N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，pGal）的糖标记分子来模拟这一过程，并将分子送进肝脏中，在肝脏中就会产生对该分子的耐受性。研究者解释道，我们的想法就是，能将任何分子吸附到pGal上，这样其就会教授免疫系统对其耐受，与其像利用疫苗来增强免疫力，研究人员就能利用一种反向疫苗以非特殊的方式来抑制机体的免疫力。这项最新研究中，研究人员重点关注了一种多发性硬化症样疾病，在该疾病中，宿主机体的免疫系统会攻击髓鞘，从而导致患者虚弱、麻木、视力丧失，最终导致行动不便和瘫痪；随后研究人员将髓鞘蛋白与pGal联系起来，并测试了这种新型反向疫苗的作用效果，他们发现，免疫系统能停止对髓鞘的攻击，从而是的神经重新正常发挥功能，并逆转动物机体中的疾病症状。

在其它一系列实验中，科学家们发现，想通的方法还能最大限度地减少其它持续的免疫反应，如今，研究人员一般会利用广泛关闭宿主机体免疫系统的药物来治疗人类的自身免疫性疾病。研究者表示，这些疗法非常有效，但同事也会阻断机体抵御感染的必要免疫反应，因此其或许会产生很多副作用，如果能利用反向疫苗来治疗患者的话，其特异性或许就会更强，副作用也会更少。后期研究人员还需要对人体中的pGal复合体进行更多研究，但如今他们已经在乳糜泻疾病患者中进行了最初的I期安全性实验，而且目前正在多发性硬化症患者机体中进行I期安全性试验。Hubbell说到，目前还没有临床批准的反向疫苗，但我们对推进这项技术非常感兴趣。

综上，本文研究结果表明，pGal-抗原疗法或能诱发免疫耐受机制来解决抗原特异性的炎性T细胞反应，这种疗法或许适用于人类多种自身免疫性疾病。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Tremain, A.C., Wallace, R.P., Lorentz, K.M. et al. Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune responses. Nat. Biomed. Eng 7, 1142–1155 (2023). doi：10.1038/s41551-023-01086-2