Mol Therapy：癌症治疗新突破！会“认路”的mRNA智能开关来了！

在全球新冠疫情中，mRNA疫苗凭借高效、安全的表现一战成名，让世界见识了mRNA技术的巨大潜力。然而，mRNA的应用远不止疫苗。在癌症等复杂疾病治疗中，精准“投递”药物至病灶细胞、避免误伤健康组织，一直是医学界的难题。当前，尽管脂质纳米颗粒（LNP）等技术已广泛用于mRNA递送，但其靶向性仍有局限，往往导致药物在肝脏等非目标器官富集，带来潜在副作用。

WHO数据显示，癌症是全球第二大死因，2020年约有1000万人死于癌症。乳腺癌和结直肠癌更是常见高发癌种，治疗过程中常伴随严重副作用，严重影响患者生活质量。能否让mRNA药物像“智能导弹”一样，只在肿瘤细胞内启动，而在健康细胞中“沉默”？

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Therapy上题为“A tumor-selective mRNA system enables precision cancer treatment”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院的研究人员给出了令人振奋的答案。

不只是疫苗：mRNA技术迎来“精准治疗”新时代

研究人员开发了一种名为细胞选择性修饰RNA翻译系统（cSMRTS，亦称SMRTS） 的新型mRNA平台。该系统能像内置开关一样，识别特定细胞类型，并在目标细胞内精准启动治疗基因的表达。研究者表示，这项研究令人兴奋的一点在于它的灵活性，它不局限于某一种疾病或疗法，理论上可适用于从癌症到炎症、代谢性疾病等多种精准医疗场景。

如何实现“只杀肿瘤，不伤无辜”？

cSMRTS的核心设计借鉴了细胞内的天然调控机制—微RNA（microRNA）。不同细胞类型拥有独特的微RNA“指纹”，肿瘤细胞也不例外。研究人员巧妙设计了两段mRNA：1）第一段携带编码Cas6酶（一种可切割RNA的酶）的指令，并在其中嵌入能被肿瘤相关微RNA识别的位点；2）第二段则携带治疗基因，并加上一段Cas6可识别并切割的RNA“发夹”结构。

其工作原理犹如一套智能安防系统：1）在肿瘤细胞中：特定的微RNA会结合到Cas6的mRNA上并使其“沉默”，Cas6无法产生，于是治疗基因顺利表达，发挥疗效；2）在健康细胞中：由于缺乏这些肿瘤特异的微RNA，Cas6正常产生，并迅速切断携带治疗基因的mRNA，阻止其在非目标细胞中激活。

小鼠实验数据亮眼：靶向性提升超百倍，联合疗法抑瘤率达93%

研究人员在4T1（乳腺癌）和MC-38（结肠癌）小鼠模型中测试了该系统，通过普通脂质纳米颗粒全身递送后，结果显示：

（1）靶向性极高：在肿瘤组织中，基因表达量分别提升114倍（乳腺癌）和141倍（结肠癌）；而在肝脏、脾脏等主要器官中，脱靶表达降低超过380倍。

（2）显著抑制肿瘤生长：携带抑癌基因PTEN的结肠癌特异性ccSMRTS，单用即可抑制肿瘤生长45%。

（3）联合疗法效果惊人：当与mRNA编码的抗检查点抑制剂抗体（modRNabs）联用时，肿瘤抑制率最高达93%。

从心脏到癌症：一位mRNA老兵的“靶向梦”

研究者Zangi博士表示，我们从事mRNA心血管治疗研究已超过15年，以往常依赖直接心内注射等侵入性方式递送药物；我尤其感兴趣的是，这项技术有望通过非侵入性递送方法，安全靶向特定细胞或器官，避免不必要的基因表达。目前，基于纳米颗粒的递送技术仍大多将mRNA疗法局限在疫苗领域。通过对mRNA载体本身进行工程化改造，赋予其细胞选择性，cSMRTS为降低毒性、拓展mRNA治疗疆域提供了全新策略。

该研究不仅证明了cSMRTS在肿瘤治疗中的巨大潜力，更开拓了一个模块化、可编程的mRNA精准治疗平台。研究者已为此提交专利申请，并正朝着商业化与临床前开发迈进。研究者表示，对患者而言，这意味着有望获得更具靶向性、耐受性更好的癌症治疗方案，从长远看，这项技术也有潜力适配于更多疾病。

从新冠疫苗到癌症精准疗法，mRNA技术正不断突破生物学与医学的边界。这颗曾经闪耀于疫情中的“明星”，正在照亮更多人类疾病的治疗之路。或许不久的未来，打一针“智能mRNA药物”就能精准狙击肿瘤，且副作用极小—这一天，正在加速到来。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Magdalena M. Żak，Jimeen Yoo，Alberto Utrero-Rico, et al. A tumor-selective mRNA system enables precision cancer treatment. Molecular Therapy. doi:10.1016/j.ymthe.2025.11.015.