如果能“冻住癌细胞的脚”？RSOS：“冻结”透明质酸让癌细胞休眠，终结术后复发噩梦

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最凶险的恶性脑肿瘤，美国癌症协会数据显示其五年生存率仅 15%，而更残酷的是，患者中位生存期不足 15 个月——肿瘤像 “藤蔓” 一样通过脑血管和神经间隙扩散，即使手术切除主病灶，残留的癌细胞仍会在数月内复发，放疗和化疗也难以穿透大脑的保护屏障。

近日，剑桥大学团队在《Royal Society Open Science》发表突破性研究，终于找到阻止其扩散的关键：只要 “冻结” 大脑中一种叫透明质酸（HA） 的分子，让它失去灵活性，就能让胶质母细胞瘤细胞从 “侵袭状态” 切换到 “休眠状态”，甚至破解术后复发的难题。

透明质酸是大脑细胞外基质的 “主力成分”，在胶质母细胞瘤患者的肿瘤微环境中，其浓度比正常脑组织还高，且常伴随降解（透明质酸酶 HYAL2 过表达，与患者生存期负相关）。过去学界认为，低分子量透明质酸（LMW-HA，10-250 kDa）促进癌症进展，高分子量透明质酸（HMW-HA，>500 kDa）维持组织稳定，但总有例外——剑桥团队发现，真正决定癌细胞行为的不是 HA 的分子量，而是它的分子灵活性：就像钥匙需要能弯折才能插入锁孔，HA 只有具备足够灵活性，才能与癌细胞表面的CD44 受体结合，触发扩散信号。

不同高分子量透明质酸浓度下的癌球体的行为

为验证这一猜想，研究团队用三种细胞构建 3D 球状体模型（U251、U87 胶质母细胞瘤细胞，以及患者手术切除的 SP20 肿瘤起始细胞），分别放入不同浓度的 HMW-HA 凝胶中。

结果令人意外：2wt% 的 HMW-HA 凝胶中，所有细胞球在 4 天内就大量扩散，细胞长出细长的 “侵袭伪足”；而 5wt% 的 HMW-HA 凝胶中，仅少数细胞分散，且 6 周内毫无变化——癌细胞既不生长也不死亡，进入了休眠状态。更关键的是，在 viscosity（黏度）更低的普通培养基中，U87 细胞几乎不扩散，说明不是 “物理阻碍” 而是 HA 的特性决定扩散，推翻了 “低黏度利于迁移” 的猜想。

为弄清 HA 灵活性的作用，团队用核磁共振（NMR）光谱学追踪 HA 的分子运动：HMW-HA 要与 CD44 强结合，需要在数十纳秒内扭曲出特定构象（ backbone 波动幅度超 30°，才能契合 CD44 的结合域）。2wt% 的 HMW-HA 中，分子 entanglement（缠绕）少，能自由调整构象，NMR 显示其甲基和糖环的 ¹H 自旋 - 晶格弛豫时间（T₁）差异显著，证明有纳秒级灵活性；而 5wt% 的 HMW-HA 分子缠绕紧密，无法完成构象变化，T₁值一致，意味着无法与 CD44 有效结合。当用抗体阻断 CD44 后，2wt% 凝胶中的 U87 细胞迁移面积显著缩小，92 小时后差异达统计学意义，直接证实 CD44 是 HA 介导扩散的 “关键受体”。

进一步的蛋白质组分析揭开了背后的信号通路：2wt% HMW-HA 中，癌细胞的 “侵袭装备” 全面激活 ——fascin-1（稳定 actin 束）、filamin A/C（交联 actin）等侵袭伪足相关蛋白上调 2-200 倍，MMP2 和 MMP14（降解基质的蛋白酶）也显著增加，细胞形成 “集体迁移的细胞片”；而 5wt% HMW-HA 中，Notch-2 通路被激活，dynamin-2（内吞关键蛋白）、nicastrin（γ- 分泌酶组件）等蛋白表达升高，就像给癌细胞按下 “休眠键”，这与成年大脑中 Notch-2 维持神经干细胞静息的机制如出一辙。

为验证 “灵活性而非浓度” 是关键，团队合成了交联透明质酸（oxHA） ——给 HMW-HA 加上醛基，让它与细胞外基质蛋白交联，失去灵活性。即使是 2wt% 的 oxHA 与 HMW-HA 混合凝胶，U87 细胞也完全不扩散，且蛋白质表达与 5wt% HMW-HA 一致，均激活 Notch-2 通路。这说明只要 HA 失去灵活性，无论浓度高低，都能让癌细胞休眠。

这项研究还解答了临床一大困惑：为何胶质母细胞瘤常在术后复发？团队推测，手术引发的脑水肿会稀释脑组织中的 HA，原本紧密缠绕的 HMW-HA 变得松散、灵活，反而激活残留癌细胞的扩散信号。而新的治疗思路恰恰相反——不直接攻击癌细胞，而是 “改造其生存环境”：通过药物让 HA 交联、失去灵活性，或抑制 HA 的分子运动，就能让癌细胞休眠，避免扩散和复发。

目前，团队已在细胞模型中验证了这一策略的有效性，下一步计划在动物模型中测试，并探索可用于临床的 “HA 稳定剂”。正如研究负责人 Melinda Duer 教授所说：“我们不需要杀死癌细胞，只需改变它们周围的 HA 状态——当 HA 无法灵活结合 CD44，癌细胞就会放弃侵袭，乖乖进入休眠。” 这一发现不仅为胶质母细胞瘤带来新希望，还可能适用于乳腺癌、结直肠癌等依赖 HA 扩散的实体瘤，为 “靶向肿瘤微环境” 的治疗开辟了新方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Uliana Bashtanova，Agne Kuraite，Rakesh Rajan, et al. Molecular flexibility of hyaluronic acid has a profound effect on invasion of cancer cells, Royal Society Open Science (2025). DOI:10.1098/rsos.251036