超级耐药菌接踵而至！科学家们如何正面硬刚？
来源：本站原创 2019-06-13 07:28
2019年6月13日讯 /生物谷BIOON /——随着关于“超级细菌”的新闻的不断出现，人们对耐药细菌和超级细菌的担心和恐慌也与日俱增。诚然，耐药基因的出现成为了压垮抗生素的最后一根的稻草，而超级细菌的出现则给人类的生命健康带来了红果果的威胁。那么在这些威胁面前，科学家们如何应用最新知识和技术来创造对抗这些细菌的新技术和新方法呢？本文就为大家盘点了关于对抗耐药细菌的最新研究进展，与大家一起学习进步
2019年6月13日讯 /生物谷BIOON /——随着关于“超级细菌”的新闻的不断出现，人们对耐药细菌和超级细菌的担心和恐慌也与日俱增。诚然，耐药基因的出现成为了压垮抗生素的最后一根的稻草，而超级细菌的出现则给人类的生命健康带来了红果果的威胁。那么在这些威胁面前，科学家们如何应用最新知识和技术来创造对抗这些细菌的新技术和新方法呢？本文就为大家盘点了关于对抗耐药细菌的最新研究进展，与大家一起学习进步！
去年7月，南非成为第一个在国家规划中推出新型抗结核药物的国家。这种名为bedaquiline的新药是40年来开发的第一种新型抗结核药物。它改善了耐多药结核病患者的生存，可能使治疗时间更短、副作用更小。
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Stellenbosch大学(SU)的科学家与一个多学科的研究人员和临床医生团队合作，现在正试图通过研究导致结核病的结核分枝杆菌如何对这种药物产生耐药性来保护这种救命的治疗方法。他们的发现将被用于指导结核病治疗的指南，以确保抗结核药物与bedaquiline的正确组合使用，以优化患者的治疗结果，同时将产生耐药性的风险降到最低。
SU的研究人员结合使用新技术研究了来自开普敦的一名65岁患者结核病细菌中bedaquiline耐药性的发展。这些包括(1)对患者在疾病不同阶段采集的样本中的细菌进行全基因组测序，(2)对与bedaquiline耐药性相关的细菌基因Rv0678进行靶向深度测序，以及(3)基于培养的药物敏感性测试。研究表明，尽管患者坚持标准的治疗方案，但仍出现了对bedaquiline的耐药性。标准治疗方案要求患者在服用至少五种细菌不耐药的抗生素药物的同时服用bedaquiline。
根据《Journal of the American Osteopathic Association》上的一篇文章，对于那些无法从艰难梭状芽胞杆菌(C. diff)靶向抗生素治疗中获益的患者来说，将感染C. diff的患者的粪便微生物移植到他们的结肠可能是最好的治疗方法。
抗生素具有破坏性。与抗生素不同的是，粪便移植或微生物替代疗法会让肠道重新充满各种各样的微生物，这些微生物可能会阻止C. diff的孢子通过其毒素萌发和传播疾病。移植有好几种运送方法，包括灌肠、胶囊和直接灌注，以取代维持健康和改善新陈代谢的多种微生物群。
研究人员称，C. diff常见于医疗环境和公共场所，很少对肠道微生物群和免疫系统健康的人造成问题。然而，那些已经患病、正在服用抗生素、化疗或质子泵抑制剂的人--这些药物都极大地破坏了肠道生态系统--正处于危险之中。老年患者尤其脆弱。Orenstein博士预计，新的治疗方案将改善结果，但他说，医生需要在预防方面承担更大的责任。
根据最近在《PNAS》杂志上发表的一项研究，研究人员对小鼠葡萄球菌皮肤感染的生物学机制以及小鼠免疫系统的抵御机制进行了更深入的了解。众所周知，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）通常会引起皮肤感染，同时也可以在全身蔓延，引起侵袭性感染，如败血症，甚至死亡。
因此，作者正在努力了解小鼠免疫系统抵御MRSA感染的具体细节，以开发探测人体免疫系统的方法，以开发可与抗生素治疗方案一起使用的替代性免疫治疗，或消除对抗生素治疗方案的需求。在他们之前的研究中，作者发现一种名为IL-17的细胞因子蛋白对于开启宿主防御葡萄球菌感染至关重要，但仍旧不清楚哪类细胞是产生IL-17的源头。此外，有两种类型的IL-17，一种称为IL-17A，另一种称为IL-17F，研究人员不知道是否需要两种来启动针对CA-MRSA的宿主应答。因此，他们与NIH的同事合作，发现两种类型的IL-17都参与了对细菌的免疫反应。
然后研究人员分析了MRSA感染小鼠之前和之后从感染部位以及来自淋巴结中提取的细胞。他们根据每个细胞表面上发现的蛋白质类型，用不同的颜色标记这些细胞。在没有MRSA的小鼠中，在用MRSA感染小鼠后，称为γ/δT细胞的特定类型的T细胞显着扩增。
"我们认为这一个单一的γ/δT细胞克隆正在介导小鼠的IL-17保护作用。更重要的是，这些结果真的依赖于今天科学家们可以获得的最新技术。例如，10年前我们无法想象这一点。"作者下一步计划检查人类中的相关T细胞反应，以确定是否存在类似的机制。
根据美国疾病控制中心的数据，每年至少有200万美国人感染了无法用抗生素治疗的细菌，其中至少有23，000人死亡。这些细菌最终会进入日常用水中，而人们也常常使用消毒剂对水进行消毒处理。但到目前为止，很少有研究人员研究过水消毒剂对耐药性细菌，特别是耐药性基因的影响。一些研究人员担心，即使在消毒处理之后，非耐药性细菌仍然可以通过获取受损抗生素抗性细菌遗留下来的完整基因而变得具有抗性。虽然目前尚不清楚这一现象是否正在发生，但研究人员希望为这种情况做好准备。因此，华盛顿大学的一个团队测试了水消毒方法对细菌DNA中抗生素抗性基因的影响。
研究人员最近在《Environmental Science & Technology》杂志上发表了他们的研究结果，并正在开发一种治疗任何抗生素抗性基因的方法。为了确定这些方法如何影响细菌和抗生素抗性基因，作者等人使用了一种叫做枯草芽孢杆菌的无害土壤细菌进行研究。该研究小组研究了一种特殊的菌株，该菌株过量产生一种称为blt的基因，该基因产生一种蛋白质，使枯草芽孢杆菌对多种常见抗生素产生抗性。研究人员将细菌暴露于不同的消毒方法，然后监测接触抗生素时细菌的生长情况以及细菌内的基因是否受损。
"正如我们所预料的那样，我们所看到的所有治疗方法都成功地破坏了细菌的活力，但我们看到DNA损伤的结果则好坏参半。我们发现这两种方法对DNA的降解速度非常慢。事实上，我们发现用二氧化氯和一氯胺处理的细菌的DNA保留了在原始细菌被杀死后很长时间内将抗生素抗性性状转移到非抗性细菌的能力。"
目前，该团队知道这些消毒方法对研究中使用的基因的影响有多快。现在，研究人员正在开发一种模型，使他们能够估计任何基因受损的速度。
最近在Nature Communications杂志上发表的一项研究表明，来自蚂蚁（或者更确切地说，来自它们所携带的微生物群中）的化学成分有助于解决病原体耐药性的问题。巴西和美国研究人员首次提出这一创新假设。他们的想法是分离与切叶蚂蚁共生的细菌，并寻找具有产生新药物潜力的天然化合物。
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该研究的标本由来自美国，哥斯达黎加和巴拿马的合作者收集。除了切割Attini部落的蚂蚁外，还包括蝴蝶，黄蜂，蜜蜂和飞蛾，共计1400只昆虫。在收集昆虫之后，在实体中分离，纯化在其体内发现的细菌，并在体外测试针对人类中作为病原体的微生物。被证明对这些病原体最有效的物种被选择进行代谢组学分析。
"我们将化学计量学和液相色谱结合质谱联用来分析昆虫微生物群产生的化合物。目的是鉴定产生独特化学作用的链霉菌菌株--换句话说，找到与土壤合成的化合物完全不同的化合物。通过这种方式，我们增加了寻找真正创新分子的可能性，"作者解释道。根据作者的说法，细胞霉素对细菌没有效果，但证明能够抵抗烟曲霉（Aspergillus fumigatus）的感染，烟曲霉是医院获得性感染中最常见的真菌。此外，细胞霉素还可以抵抗光滑念珠菌（Candida glabrata）和C. anuris（一种导致人类念珠菌病的真菌）的感染，并且对现有药物具有抗性。
近日，一项刊登在国际杂志The Journal of Infectious Diseases上的研究报告中，来自悉尼雪梨百年研究所的科学家们通过研究揭示了一类治疗耐药性肺结核的新型靶点，文章中，研究者发现，结核分枝杆菌能够拦截凝血系统中的血小板来削弱机体免疫系统的功能。
如今我们在全球范围内并未有效根除结核病，每年仅在澳大利亚就有超过1400人被感染，耐药性肺结核尤其致命，而且治疗费用昂贵，在澳大利亚治疗一位患者就需要花费25万澳元，研究人员一直想通过增加机体免疫系统的效力来治疗肺结核。利用肺结核斑马鱼模型，研究人员就能通过荧光显微镜来观察感染部位血凝块的积累和血小板的激活状况，Stefan Oehlers博士说道，通过实时观察斑马鱼体内细胞的变化状况就能帮助了解疾病的进展情况。
研究者表示，这些血小板或许会被感染所欺骗从而就会妨碍机体免疫系统发挥作用，他们利用抗血小板的药物来治疗感染，其中就包括被广泛使用的阿司匹林，同时这些药物还能有效控制感染的进展。这项研究中，研究人员首次在动物模型中研究发现，血小板或许会恶化肺结核的疾病症状，同时利用抗血小板药物或能帮助机体免疫系统抵御耐药性的肺结核。
病原菌耐药性的出现与发展是全世界的主要健康威胁。虽然解决耐药性的传统策略是开发新的抗生素，但更可持续的长期方法可能是防止细菌进化色发生。到目前为止，这种方法的一个主要障碍是尚不清楚抗生素如何诱导新的突变。近日发表在《Molecular Cell》杂志上的一项研究中，研究人员发现抗生素诱导细菌耐药突变的一种机制是触发产生高水平的有毒分子 - 活性氧（ROS）。另外，用美国食品和药物管理局批准的用于其他目的的ROS减少药物的治疗防止了这些抗生素诱导的突变。然而，需要进一步的临床前试验来评估此类药物在抵抗抗性进化和促进动物模型中感染清除方面的有效性。
为了解抗生素如何诱导新的突变，作者首先将大肠杆菌暴露于低剂量的抗生素环丙沙星，这会诱导DNA断裂。大约10％-25％的细胞群产生高水平的ROS，其瞬时激活明显的应激反应。
但令人惊讶的是，这种压力反应使一部分细菌亚群能够将DNA断裂的修复从准确转变为容易出错，从而导致新的突变发生，促进了以前从未遇到的对抗生素的抗性。这组作者说，短暂赌徒亚群的发展可能是一种赌注对冲策略，可以推动对新抗生素耐药性的演变而不会对大多数细胞造成风险。
根据田纳西大学诺克斯维尔分校研究人员共同发表并在PLOS One上发表的一项研究，艾滋病免疫缺陷的人群更有可能患有抗生素耐药性细菌感染。
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在这项研究中，科学家利用数学模型整合和扩展了许多先前研究的结果，以考虑对两个种群中抗生素耐药性的影响：非洲斯威士兰国家，据报艾滋病毒/艾滋病流行率为27.4％。东南亚的人口和印度尼西亚的艾滋病毒/艾滋病流行率较低，为0.46％。
这些结果可以更好地了解由于艾滋病和艾滋病毒而导致大量免疫功能低下人群的流行病学模式，并特别关注发展中国家的低收入社区。
根据对最近在布鲁克林社区发生的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）的传播的机制的研究，这有助于医学专家更好地了解某些高危人群如何推动抗菌素耐药性的演变，并确定可以采取的措施。由纽约大学医学院领导的研究小组在2019年1月7日发表在PNAS上的文章指出，在2016年，他们开始看到越来越多的来自布鲁克林东正教犹太社区的婴幼儿出现CA-MRSA相关皮肤感染。初步调查显示CA-MRSA的独特菌株正在蔓延，这与医院爆发时的情况类似。
他们的研究结果还表明，这种CA-MRSA特异性菌株积累的基因既增加了毒力又赋予了其对于常见药物的抵抗力：莫匹西星和氯己定。变异菌株可能威胁到更大的人群，包括医院中的弱势群体。
由于研究小组的初步监测和快速反应，布鲁克林的爆发疫情得到了很好的分析。 他们进一步得出结论，使用基因组监测有助于识别这种细菌群，并继续加强医院环境中的感染控制方法，并且更加警惕地应用于基于社区的病原体监测。
近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自蒂宾根大学等机构的科学家们在解析多重耐药病原体的研究上取得重大突破，文章中，研究者解析了一种此前未知蛋白的结构和功能，诸如金黄色葡萄球菌等病原体能利用这种蛋白作为一种魔术斗篷保护自身免于机体免疫系统的杀灭作用。
正常情况下，机体免疫系统能有效应对诸如细菌或病毒等病原体的入侵，然而，有时候机体的防御系统也会发生故障，尤其是在免疫系统功能较弱的个体中，大多数抗生素对耐药性病原体并没有作用，而目前并没有有效的抗生素或疫苗能够帮助人们抵御MRSA的感染。因此，深入理解耐药菌的防御机制对于后期开发新型抗菌疗法至关重要。这项研究中，研究人员阐明了MRSA躲避机体免疫系统的分子机制，研究者表示，很多MRSA能获得一种未知的蛋白，并利用该蛋白来保护自身免于宿主机体抗体的检测，研究者将这种蛋白命名为TarP（磷壁酸核糖醇P，teichoic acid ribitol P）。
研究者指出，细菌的伪装是病原体和其天敌-噬菌体之间互相交换的结果，噬菌体是一类能攻击细菌的病毒，其能利用细菌作为宿主细胞并不断繁殖，在这种情况下，噬菌体就会重编程利用TarP蛋白的宿主，并改变细菌的表面结构。研究者David Gerlach表示，他们成功阐明了TarP的结构和作用机制，并在分子水平上解析了该蛋白质的功能，对该蛋白质进行结构-功能的分析或能帮助开发新型药物来阻断TarP，从而就能促进机体免疫系统有效识别病原体。
最后研究者表示，阐明TarP蛋白的结构和功能对于后期开发有效抵御MRSA感染的新型疗法至关重要，本文研究结果还能帮助研究人员后期开发抵御其它病原体的新型疗法和疫苗。（生物谷Bioon.com）
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