2019年度肠道研究盘点
来源：生物谷 2019-11-16 15:28
一转眼，2019即将走到尽头。在这个有些人总结绩效、有些人总结钱包、有些人总结体检报告的年末时节，小编正在苦哈哈地总结肠道。来看看今年在肠炎、肠癌、肠道微生物等方面都有些什么新研究进展吧！感染与炎症1.Nature：肠道感染触发帕金森病https：//www.nature.com/articles/s41586-019-1405-ydoi：10.1038/s
一转眼，2019即将走到尽头。在这个有些人总结绩效、有些人总结钱包、有些人总结体检报告的年末时节，小编正在苦哈哈地总结肠道。来看看今年在肠炎、肠癌、肠道微生物等方面都有些什么新研究进展吧！
感染与炎症
1.Nature：肠道感染触发帕金森病
https：//www.nature.com/articles/s41586-019-1405-y
doi：10.1038/s41586-019-1405-y
帕金森病是一种神经退行性疾病，其运动症状与黑质致密部中多巴胺能神经元的丧失有关。但具体的机制至今并未得到完全的阐述。人们认为线粒体功能障碍和炎症在多巴胺能神经元丧失方面起到关键作用。既往研究表明早发型帕金森病与PINK1激酶和PRKN泛素连接酶基因的突变有关，而PINK1和Parkin（由PRKN编码）与培养细胞中线粒体清除受损有关，但关于PINK1和Parkin对体内线粒体自噬的贡献，各项通过敲除和敲入小鼠模型所获证据相互矛盾。此外，现有研究也已表明PINK1和Parkin通过抑制线粒体抗原的呈递在适应性免疫中起关键作用，这表明帕金森病存在自身免疫机制的参与。
而这项刊登在Nature上的研究中，科学工作者们发现在Pink1-/-小鼠中，革兰氏阴性细菌的肠道感染参与了线粒体抗原呈递和自身免疫机制，在外周和脑部建立细胞毒性线粒体特异性CD8+ T细胞。且这些小鼠纹状体中的多巴胺能轴突曲张密度急剧下降，并出现了可用左旋多巴逆转的运动损伤。这些数据支持了PINK1是免疫系统抑制子的观点，并提供了一种病理生理学模型，而在此模型中，肠道感染是帕金森病的触发事件，并突显了肠-脑轴在此病中的相关性。
2. Nature Microbiology：微生物组可调控急性诺如病毒感染的肠道区域分布
https：//www.nature.com/articles/s41564-019-0602-7
doi：10.1038/s41564-019-0602-7
先前已有的研究显示，肠道菌群可增强哺乳动物的肠道病毒感染，比如共生菌可刺激急性且持续性鼠诺如病毒感染。而这项来自Nature Microbiology的研究对于肠道微生物组和诺如病毒感染之间的关系进行了更深一步的研究。
研究人员发现，肠道菌群对小鼠肠道不同部位的诺如病毒感染有着不同的调节作用。肠道中的共生菌可抑制近端的诺如病毒感染，但又可促进远端的诺如病毒感染，从而使病毒在肠道中呈现出区域性分布。此外，肠道近端处诺如病毒的细菌依赖性抑制的机制涉及III型干扰素的胆汁酸的参与。微生物群对诺如病毒感染所呈现的区域性可能是由于调节III型干扰素应答的关键胆汁酸受体在不同区域表达谱不同所引起的。
3. BMJ：儿童早期频繁检出肠病毒与乳糜泻的发生存在相关性
https：//www.bmj.com/content/364/bmj.l231
doi：https：//doi.org/10.1136/bmj.l231
乳糜泻是一种免疫介导的疾病，被认为由遗传易感人群中的麸质摄入和未知的环境触发因素引起。乳糜泻几乎仅在HLA-DQ2或HLA-DQ8单倍型者中发生。HLA-DQ2和HLA-DQ8单倍型也出现在约40％的普通人群中。为了确定人类肠病毒或腺病毒（两种常见的肠道病毒）的感染情况是否可预测乳糜泻的发展，研究人员以挪威特定基因型的儿童（携带HLA基因型DR4-DQ8 / DR3-DQ2而被认为患乳糜泻风险较高的儿童）为研究对象，在其3-36月龄期间每月采集粪便样本以获取其肠病毒和腺病毒感染的情况，并在3、6、9、12月龄及此后每年采集血浆样本以检测乳糜泻抗体。
研究结果显示，在最终完成全套实验和随访的220名儿童中，25名儿童在平均9.9年后被诊断为乳糜泻。与对照组相比，这些患者在乳糜泻抗体出现之前收集的粪便样本中肠病毒出现的频率明显高于对照组。肠道病毒A型和B型（均为常见的肠道病毒）与乳糜泻显着相关。而腺病毒与腹腔疾病无关。由此，研究人员得出结论，在儿童早期频繁检出肠病毒与之后患上乳糜泻这两者之间存在相关性。
4. Nature Immunology：组织贮留性记忆T细胞控制慢性肠道炎症
https：//www.nature.com/articles/s41590-018-0298-5
doi：10.1038/s41590-018-0298-5
在这份来自Nature Immunology的研究中，科学家们表征了人炎性肠病和肠道炎症实验模型中的TRM细胞（组织贮留性记忆T细胞，tissue-resident memory T cells）。促炎性TRM细胞积聚在炎性肠病患者的粘膜中，并且CD4 + CD69 + CD103 + TRM细胞的存在预示着充血【flare，不确定是不是充血】的发生。多种结肠炎模型体内实验中，TRM细胞相关转录因子Hobit和Blimp-1的双双敲除使小鼠TRM细胞功能受损，继而疾病减弱。最终，TRM细胞的耗竭导致结肠炎活性受到抑制。研究表明TRM细胞在慢性肠道炎症的发病机制中发挥着核心作用，作者认为这些细胞可能成为炎性肠病未来治疗方法的靶标。
肠 癌
5. Cell： 法尼酯X受体（FXR）调节肠癌干细胞增殖
https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30099-6
https：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.036
肠道胆汁酸水平的升高是结直肠癌的危险因素。这项来自Cell的研究表明，饮食因素（高脂饮食）和WNT信号失调（APC突变）可共同改变了胆汁酸的情况，并驱动表达Lgr5的癌症干细胞（Lgr5 +细胞）恶变，促进了腺瘤至腺癌这一过程的进展。在机制方面，研究人员们发现可拮抗肠道法尼酯X受体（FXR）功能的胆汁酸，包括牛磺酸-β-鼠胆酸（Tauro-β-muricholic acid，T-βMCA）和脱氧鼠胆酸（Deoxycholic acid，DCA），可诱导Lgr5 +细胞增殖并引起DNA损伤。与此相对的是，选择性激活肠道FXR却可限制Lgr5 +细胞的异常生长并减缓结直肠癌的进展。此项研究中，FXR在协调肠道自我更新与胆汁酸水平方面的作用出乎意料，暗示着它可能成为结直肠癌的潜在治疗靶标。
https：//www.nature.com/articles/s41586-019-0899-7
doi： 10.1038/s41586-019-0899-7
环境遗传毒性因素可诱导突变，而如果突变出现在上皮干细胞中，则会助长癌变。得益于保守的DNA损伤应答通路，上皮干细胞中基因组的完整性才得以维持。DNA损伤应答最终止于DNA修复且细胞周期暂时阻滞，或是通过细胞凋亡清除受损细胞。
而来自Nature的这项研究显示，先天性淋巴样细胞 3 型（ILC3）和γδT细胞产生的细胞因子白介素22（IL-22）是肠上皮干细胞中DNA损伤应答机制的重要调节剂。研究人员通过小鼠模型证明了IL-22是DNA损伤后有效启动DNA损伤应答机制所必需的，IL-22信号被阻断后暴露于致癌物的干细胞逃脱了DNA损伤反应机制所控制的凋亡程序，故而也包含更多突变，更易引起结肠癌。研究还确定了芥子油苷（存在于十字花科蔬菜中）的代谢产物是肠上皮细胞遗传毒性应激的广泛来源。
7. Cell Rep：科学家们发现了肠炎与肠癌之间的关系
https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124718318138？via%3Dihub
https：//doi.org/10.1016/j.celrep.2018.11.050
IL-10在结肠炎和结肠炎相关性结肠癌中作为抑制子存在，但对于溃疡性结肠炎而言却是危险的存在，其机制目前尚不清楚。这项来自Cell Reports的研究报告称炎症可诱导CD11b+ Gr1 + 髓样抑制细胞（MDSCs）的积累，并在结肠组织中表达高水平的IL-10。IL-10可诱导STAT3与Dnmt1和Dnmt3b启动子结合，并激活其表达，从而导致Irf8启动子处的DNA超甲基化，沉默结肠上皮细胞中的IRF8表达。在结肠上皮细胞中缺失Irf8的小鼠重，炎症诱导的肿瘤发生率明显更高。结肠直肠癌患者与正常人相比，DNMT1和DNMT3b明显更高，IRF8的表达则更低，其IRF8启动子的DNA甲基化程度也更高。此项研究的数据确定了MDSC-IL-10-STAT3-DNMT3b-IRF8通路是慢性炎症和结肠癌发病的环节之一。
肠道微生物
8. Cell：自闭症谱系障碍患者的肠道菌群可诱导小鼠出现自闭行为
https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30502-1
DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.004
自闭症谱系障碍（ASD）表现为人类在复杂行为，如社交和固定模式的行为中出现变化。在这份来自Cell的研究中，加州理工学院的研究人员发现肠道细菌直接导致小鼠发生自闭症行为。研究人员将来自自闭症患者和正常对照者的肠道菌群分别移植到无菌小鼠中，发现ASD患者菌群的定植可诱导小鼠出现类似于自闭症患者的行为特征，而移植正常发育对照组的小鼠则没有出现这些症状。
实验中，定植了自闭症患者微生物群的小鼠的大脑中显示出了自闭症相关基因的可变剪接，代谢组谱中5-氨基戊酸（5AV）和牛磺酸的量也较低。这可能预示着特定细菌及其代谢产物可调节自闭症行为。
9. Cell：抗生素对肠道微生物组的影响可改变疫苗的免疫力
https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30898-0
DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.010
抗生素的使用会影响肠道微生物组，这已经在很多研究中被提及。那么这种影响会有什么样的后果？一项来自Cell的研究给出了部分答案。研究人员让健康成年受试者在接种季节性流感疫苗接种前使用广谱抗生素，并在随后的一年中跟踪采集血液和粪便样本。研究发现，尽管肠道细菌量减少了10000倍，多样性骤降，但总体上抗体反应未受明显影响。不过，对于三年内未接种过疫苗，即既往抗体滴度较低的受试者而言，抗生素组对N1H1流感病毒的中和能力降低，IgG1和IgA（流感疫苗所诱导的抗体）水平也远低于安慰剂组。
此外，研究人员还发现，抗生素组受试者出现了以前在老人身上观察到的炎症特征增强（包括AP-1 / NR4A表达），并且树突状细胞激活增加）的现象，且树突状细胞的激活增加。不仅如此，其代谢轨迹也出现了差异，血清次级胆汁酸减少了1000倍，这又与AP-1 / NR4A信号传导和炎性体激活高度相关。文章中还提出胆酸通路与N1H1流感病毒所对应的IgG1抗体相应之间存在高度负相关。由此可见，抗生素对肠道菌群的影响所致的这一系列代谢组学的综合反应最终导致了N1H1型流感病毒对应抗体响应不良。
10. Science：肠道菌群通过组蛋白脱乙酰基酶3设定宿主代谢的昼夜节律
https：//science.sciencemag.org/content/365/6460/1428
哺乳动物的新陈代谢与每日吃饭睡觉的循环同步。因此，有助于消化的肠道菌群表现出每日循环的特性也就不足为奇了。在今年的一项来自Science的新研究中，研究人员发现小鼠小肠中的微生物参与肠道昼夜节律（生物钟）的设定，其发现表明HDAC3整合了微生物和昼夜节律的信号并以此调节昼夜代谢节律，他们还指出了微生物控制宿主代谢的关键机制。
11. Nature：肠道微生物可能决定药效
https：//www.nature.com/articles/s41586-019-1291-3
DOI： 10.1038/s41586-019-1291-3
来自耶鲁大学的研究团队在Nature上发表了一项研究，称肠道细菌可能代谢超过150种药物，且他们已经发现了让其拥有这种代谢能力的基因。调查涵盖了271种药物和76种细菌，结果显示近三分之二的药物被至少一种细菌代谢。这一发现强调了肠道细菌在人们对药物的反应中所起的作用。
12. Nature：分娩方式不同会影响婴儿肠道微生物组成
https：//www.nature.com/articles/s41586-019-1560-1
DOI： 10.1038/s41586-019-1560-1
在来自Nature的一项研究中，科学家们研究了来自近600名健康婴儿和175名母亲的1，679个肠道细菌样本，发现阴道分娩出生的婴儿能够从母亲那里得到大部分肠道细菌，而通过剖腹产出生的婴儿却不能。阴道分娩和剖腹产婴儿的肠道细菌间的差异在1岁时基本消失。然而，早期的细菌差异是否会影响发育后期的身体健康尚不清楚。
其 他
13. Science：URI可帮助辐射后胃肠道结构的再生
https：//science.sciencemag.org/content/364/6443/eaaq1165
DOI： 10.1126/science.aaq1165
高剂量辐射暴露会引起严重的肠道毒性，称为胃肠道综合症（GIS）。在这篇刊登于Science的文章中，研究人员并发现分子伴侣URI（非常规前折叠素RPB5相互作用物，Unconventional prefoldin RPB5 Interactor）标记的慢循环LR（label-retaining）细胞对于电离辐射后的器官再生至关重要。URI水平的降低可通过激活β-catenin/ c-MYC轴使LR细胞高度增殖，继而令其变得对辐射敏感，加重了GIS。因此，URI保护LR细胞以响应大剂量照射而促进组织再生。因此，选择性地抑制c-MYC也许有可能成为辐射所致的GIS风险的解决对策。
14.Cell：肠道拉伸告诉我们吃饱了
https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31181-X
DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.031
人们通常认为饱腹感引起停止进食。而今年来自Cell的一项新研究则显示肠道的拉伸可能在让我们感到饱腹感方面发挥了更大的作用。研究人员全面绘制了分布在胃肠道中的迷走感觉细胞类型神经元的分子和解剖学特征，并对不同类型的粘膜末端传感器进行刺激，最终发现食物摄入对肠道中的机械感受器（IGLE拉伸受体，IGLE stretch receptor）最为敏感，肠道机械感受器可有效且持久地抑制下丘脑中促进饥饿的AgRP神经元，从而阻止饥饿的小鼠进食。
参考资料：
[1]http：//news.bioon.com/article/6746914.html
[2] http：//news.bioon.com/article/6747174.html
[3] http：//www.bioon.com/article/6743090.html
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