NEJM：瑞拉利单抗和纳武单抗联合疗法或能改善转移性黑色素瘤患者的无进展生存期

2022年1月14日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上题为“Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们发布了其进行II/III期RELATIVITY-047临床试验的结果，他们发现，在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中，免疫检查点抑制剂瑞拉利单抗（relatlimab）和纳武单抗（nivolumab）的联合治疗要比纳武单抗单药治疗让患者的无进展生存期受益增加一倍，且安全状况可控。

图片来源：H&E染色下皮肤活检组织中的黑色素瘤细胞。

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研究者表示，联合治疗组患者的中位无进展生存期为10.1个月，而单药治疗组患者则为4.6个月，当经过了12个月的追踪随访后，联合治疗组患者的无进展生存率为47.7%，而单药治疗组患者则为36%，联合治疗组患者的疾病进展或死亡风险降低了25%。此外研究人员在预先制定的患者亚群中都观察到了组合性疗法的益处，而基于本文研究结果，FDA于2021年9月对上述药物组合疗法给予了优先审查。

研究者Hussein Tawbi教授说道，这项全球努力的研究结果通过LAG-3途径建立了第三类免疫检查点抑制剂，从而推动了免疫学疗法领域的研究进展，并由可能会改变临床医学实践。在过去10年里，研究人员看到了黑色素瘤疗法所发生的历史性变革，即PD-1和CTLA-4抑制剂疗法的组合，该组合性疗法能给患者带来良好的疗效，但也会产生一定的毒性作用；这项研究或许就为患者提供了一种有效且安全的治疗性选择。

瑞拉利单抗是一种新型抗体，其能阻断淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的表达，其是T细胞表面上的一种免疫检查点，LAG-3在黑色素瘤中通常会被上调，正如被纳武单抗抑制的免疫检查点PD-1一样；这些研究数据代表了第三代检查点抑制剂的首个II/III期临床试验的研究结果，也是首个旨在比较检查点抑制剂疗法与纳武单抗单药疗法在治疗黑色素瘤差异上的临床试验。目前PD-1和CTLA-4抑制剂单药疗法和联合疗法都被批准作为转移性黑色素瘤的一线治疗方案，与单药疗法相比，这种组合性疗法能让更多患者获益，但也会大大影响患者的生活治疗，其给患者带来的毒性效应率高达50%以上。

在这项研究中，研究者发现，联合治疗组中有18.9%的患者会发生3或4级治疗相关的不良事件，而单药治疗组患者则为9.7%，最常见的3或4级治疗相关的不良事件包括胰腺和肝脏酶类水平的增加、疲惫等；研究人员指出，联合治疗组中有3例死亡病例且单药治疗组中有2例死亡病例都与患者的治疗有关，机体免疫所介导的不良事件包括甲状腺功能减退/甲状腺炎、皮疹和结肠炎。研究者并未发现新的安全信号，患者对两个治疗组的健康相关的生活质量的评价相似。

图片来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2109970

该试验在2018年5月至2020年12月期间在111个国际站点招募了714名未经治疗、且不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，患者被随机分配接受瑞拉利单抗和纳武单抗联合和治疗或纳武单抗单药治疗，每四周进行一次治疗。有60名（8.4%）患者在疾病复发前至少6个月接受过靶向性治疗或免疫疗法作为辅助疗法，或在被随机分配到研究组之前6周接受过干扰素疗法；参与者的中位年龄为63岁，其中41.7%的参与者为女性，96%的人群为白人。

在数据截止时（2021年3月9日），研究人员对参与组合的中位随访时间为13.2个月，有470名（65.8%）参与者停止了治疗，其终止治疗的首要原因是疾病的进展，即联合治疗组患者未36.3%，而单药治疗组则为46%。研究者表示，本文研究达到了盲法独立中央审查评估的无进展生存期的主要终点，疾病的进展被定义为患者因肿瘤生长或任何原因所导致的死亡；这种益处在预先定义的亚群中是持续的，包括BRAF的状态、肿瘤分级、乳酸脱氢酶的水平、LAG-3和PD-1的表达等。

研究者Tawbi博士表示，如今我们获得了相关证据表明，与单一药物PD-1抑制剂相比，联合疗法或许能给患者带来明显的好处，我们期待能看到患者的反应和总体生存数据；目前研究人员也正在考虑被排除在试验之外的人群，包括那些未治疗的脑转移和葡萄膜黑色素瘤患者等，以便所有患者都有机会利用研究者在对抗黑色素瘤方面所取得的重要成果。

综上，本文研究结果表明，相比单独抑制PD-1而言，抑制LAG-3和PD-1两个免疫检查点或能在无进展生存期方面，给此前未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者提供更大的好处，而且瑞拉利单抗和纳武单抗联合疗法并没有显示出新的安全信号。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Hussein A. Tawbi, M.D., Ph.D., Dirk Schadendorf, M.D., Evan J. Lipson, M.D., et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma, New England Journal of Medicine (2022). DOI:10.1056/NEJMoa2109970