1月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究

时间匆匆易逝，转眼间1月份即将结束，在即将过去的1月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

使用的构造体的性质和对修改的验证。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04225-4。

【1】Nature：重大进展！揭示脱氧核酶切割RNA分子机制

doi：10.1038/s41586-021-04225-4

脱氧核酶（DNAzyme）是精确的生物催化剂。一些DNAzyme可以破坏不需要的RNA分子。然而，它们在医学上的应用仍然存在重大障碍。在一项新的研究中，来自德国杜塞尔多夫大学、波恩大学和尤利希研究中心的研究人员在原子分辨率下研究了DNAzyme如何实时地发挥作用。相关研究结果发表在2022年1月6日的Nature期刊上，论文标题为“Time-resolved structural analysis of an RNA-cleaving DNA catalyst”。

DNAzyme是由DNA和酶（enzyme）组成的词，是具有催化作用的DNA序列。它们包括一个由大约15个核苷酸组成的催化核心，两侧是位于催化核心的左右两边的短结合臂，每个结合臂大约有10个核苷酸。虽然催化核心的序列是固定的，但结合臂可以被修改，以便特异性匹配几乎任何RNA靶序列。

这项研究的目的是靶向病毒、癌症或受损神经细胞中不需要的RNA分子，可使用DNAzyme攻击并摧毁它们。这是通过与靶RNA分子上的核苷酸序列相匹配的结合序列实现的。DNAzyme精确地对接到匹配的位置，它的催化核心切割RNA分子，然后所产生的RNA片段在细胞中迅速降解。DNAzyme的结合臂可以快速和轻松地交换。

治疗的好处是显而易见的：不需要的RNA可以被精确地摧毁，而细胞中其他有用的RNA链则保持不受影响。在一些病毒中，如SARS-CoV2和埃博拉病毒，遗传物质被编码在一个RNA分子上。与健康细胞一样，癌细胞使用所谓的信使RNA（mRNA）编码蛋白。癌细胞中的mRNA序列往往与健康细胞略有不同，或以不同的数量存在，这意味着DNAzyme可以特异性地攻击癌细胞，而不影响其他细胞。

【2】Nature：科学家发现一种能预测人类心血管疾病的细胞行为模式

doi：10.1038/s41586-021-04263-y

单个细胞的转录组和蛋白质组分析能通过提供健康和疾病组织的细胞蓝图来彻底改变科学家们对生物现象的解释，然而，这些方法并没有描述细胞不断改变其生化特性和下游行为输出的动态情况。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Behavioural immune landscapes of inflammation”的研究报告中，来自西班牙的科学家们通过研究发现，免疫系统的循环中性粒细胞火灾炎性过程中会获得不同的行为模式，相关研究识别出了与人类心血管疾病相关的有害中性粒细胞行为。同时本文研究提供了重要的信息，或能帮助开发新型疗法尽可能减少心肌梗塞所带来的后果。

中性粒细胞是构成机体第一道防线的免疫细胞，但其同时与会损害健康细胞，包括心血管系统中的细胞，研究者表示，目前多项研究都将血液中中性粒细胞的存在与高风险的心血管疾病以及疾病严重性关联起来。然而，仅仅通过清除中性粒细胞似乎并不太可能保护机体的心血管系统，因为这或许会让机体对威胁它的病原体变得毫无抵抗力。为了解决这个问题，研究人员就开始寻找识别会引发血管损伤的特殊类型的中性粒细胞，他们通过利用高分辨率的活体显微镜分析了这些细胞，这种显微镜技术能帮助研究者可视化分析活体动物毛细血管内的细胞。

随后研究人员设计出了一种高度新颖的计算系统，其能通过对大小、形状和运动改变的简单测量来分析细胞在血管中的行为，这项分析就识别出了在炎性过程中的三种中性粒细胞模式，但仅有一种以大尺寸和接近血管壁为特征的模式与心血管损伤有关。将这种计算系统与动物模型中的大量遗传学分析相结合，研究人员就能识别出负责有害中性粒细胞行为的分子。

【3】Nature：新型化合物macolacin有望击败医院里常见的耐多药细菌

doi：10.1038/s41586-021-04264-x

多年来，公共卫生专家一直在发出警告：人类与细菌共存的下一个阶段将是一个黑暗的未来，新出现的菌株将使曾经强大的抗生素失去作用。联合国最近预测，除非开发出新的药物，否则在未来十年内，多药耐药性感染将迫使多达2400万人陷入极端贫困，并在2050年前造成每年1000万人死亡。

科学家们对在医院里传播的一大群细菌特别担心，它们不仅能躲避青霉素和四环素等畅销药物，甚至还能躲避一种长期以来作为最后选择的重要抗生素---粘杆菌素（colistin）。当粘杆菌素失效时，往往就没有有效的抗生素来治疗耐多药性感染的患者。

如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员报告了他们发现的一种化合物，它有可能战胜粘杆菌素耐药性。在动物实验中，这种潜在的抗生素高度强效地抵抗危险的机会性病原体，比如鲍曼不动杆菌（医疗机构中最常见的感染原因）。这一发现可能会开发出一类新的抗生素，以对抗对其他治疗方法没有反应的菌株。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“A naturally inspired antibiotic to target multidrug-resistant pathogens”。论文通讯作者为洛克菲勒大学的Sean F. Brady博士。

长期以来，粘杆菌素在畜牧业中被大量使用，最近又被用于临床。过度使用被认为给细菌带来了强劲的进化压力，迫使它们发展新的特性以生存。因此，一些细菌物种已经获得了一种叫做mcr-1的新基因，它可以逃避粘杆菌素的毒性，使这些细菌对这种药物产生耐药性。

粘杆菌素耐药性传播很快，部分原因是mcr-1位于质粒上，其中质粒是一种环状DNA，不属于细菌基因组的一部分，可以很容易地从一个细菌细胞转移到另一个细菌细胞。论文第一作者、Brady实验室博士后研究员Zongqiang？Wang说，“它从一个细菌菌株跳到另一个，或者从一名患者跳到另一名。”

mecC-MRSA克隆在欧洲和新西兰刺猬中的分布。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04265-w。

【4】Nature：超级病菌MRSA在大约200年前就已存在于刺猬身上

doi：10.1038/s41586-021-04265-w

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学、韦尔科姆基金会桑格研究所、皇家植物园邱园和丹麦血清史坦顿研究所等研究机构的研究人员在追踪金黄色葡萄球菌的遗传历史时，发现这种细菌在大约200年前首次对抗生素甲氧西林产生了耐药性。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Emergence of methicillin resistance predates the clinical use of antibiotics”。

他们调查了一个令人惊讶的发现---多达60%的来自丹麦和瑞典的刺猬携带一种叫做mecC-MRSA的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。这项新的研究还指出在欧洲和新西兰的刺猬分布区，从刺猬身上采集的拭子样品中也发现了高水平的MRSA。这些作者认为，金黄色葡萄球菌进化出抗生素耐药性是为了适应必须与刺蝟毛癣菌（Trichophyton erinacei）在刺猬的皮肤上共存，其中刺蝟毛癣菌可以产生自己的抗生素。

由此产生的MRSA被称为超级病菌。这种有几百年历史的抗生素耐药性的发现比抗生素在医疗和农业环境中的使用还要早。研究者Ewan Harrison博士说，“利用测序技术，我们追踪了使mecC-MRSA具有抗生素耐药性的基因，并发现它们在19世纪就已经存在。”

【5】Nature：重大进展！揭示VLDLR和ApoER2是多种甲病毒的细胞受体

doi：10.1038/s41586-021-04326-0

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和德克萨斯大学等研究机构的研究人员确定了至少三种相关的在蚊子、人类和动物身上共享的甲病毒（alphavirus）的多种细胞受体：VLDLR和ApoER2。更进一步，他们测试了一种“诱饵（decoy）”分子，发现该诱饵分子在细胞和动物模型的一系列实验中成功地阻止了感染并减缓了疾病进展，这是开发针对这些具有大流行潜力的高致病性病毒的预防性和治疗性药物的重要第一步。相关研究结果于2021年12月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“VLDLR and ApoER2 are receptors for multiple alphaviruses”。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所微生物学助理教授Jonathan Abraham说，了解病毒生命周期的基本生物学特性对于找到预防疾病的方法至关重要，而在疾病爆发前建立这种基础知识对于为未来的疾病爆发做准备至关重要。他说，“了解病毒如何进入和感染细胞是最基本的。病毒进入人类或其他哺乳动物细胞标志着感染的开始，并最终导致疾病，这有助于寻找潜在的预防策略和治疗药物。”

这些作者研究的甲病毒，包括东部马脑炎病毒（eastern equine encephalitis virus， EEEV），有造成致命的历史，即使是短暂的爆发，也是如此，但对这类病毒如何攻击宿主细胞所知甚少。只有少数与甲病毒感染有关的其他受体被确认。Abraham 说，这种知识上的差距是对这些致命病毒缺乏针对性治疗的原因之一。

【6】Nature：新冠病毒变体Omicron对大多数单克隆抗体有抗性，但新冠加强疫苗可中和这种变体

doi：10.1038/s41586-021-04389-z

SARS-CoV-2的Omicron变体于2021年11月在南非首次被检测到，此后扩散到许多国家。预计它将在几周或几个月内成为主导毒株。初步流行病学研究已表明Omicron变体比目前的主导毒株（Delta变体）更具传播性。它能够传播给已经接种过两剂疫苗的人和以前被感染的人。

在一项新的研究中，来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）、法国国家科学研究中心（CNRS）、巴斯德研究所、奥尔良地区医院、巴黎蓬皮杜医院（AP-HP）和比利时鲁汶大学等研究机构的研究人员研究了Omicron变体对临床实践中用于预防高危人群患上严重疾病的单克隆抗体的敏感性，以及对以前感染过SARS-CoV-2或接种过疫苗的人血液中的抗体的敏感性。他们将Omicron变体的敏感性与Delta变体的敏感性进行了比较。他们证实Omicron变体对中和抗体的敏感性比Delta变体低得多。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization”。

这些作者随后分析了接受过两剂辉瑞或阿斯利康新冠疫苗的人的血液。在疫苗接种五个月后，血液中的抗体不再能够中和Omicron变体。在过去12个月内感染过SARS-CoV-2的人中也观察到这种效力的丧失。给以前感染过的人加强注射辉瑞新冠疫苗或注射单剂疫苗剂会导致抗体水平的显著增加，足以中和Omicron变体。因此，Omicron变体对目前在临床实践中使用的或在接种两剂疫苗后获得的抗SARS-CoV-2抗体的敏感性要低得多。

初步流行病学研究表明，Omicron变体比Delta变体更具传播性。Omicron变体的生物学特征仍然相对未知。与原始的SARS-CoV-2毒株相比，它的刺突蛋白有32个以上的突变，并于2021年11月26日被世卫组织列为令人担忧的变体。

SARS-CoV-2病毒粒子和基因组示意图。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-021-00653-w。

【7】Nature：揭示为何新冠病毒Alpha变体在与Beta变体的竞争中胜出

doi：10.1038/s41586-021-04342-0

为了长期抗击COVID-19大流行病，了解为什么SARS-CoV-2的一种变体比另一种变体更流行是至关重要的。在一项新的研究中，来自瑞士伯尔尼大学和德国弗里德里希-勒夫勒研究院等研究机构的研究人员通过平行比较不同的新出现的SARS-CoV-2变体的扩散和传播，提供了重要答案。这种方法如今适用于比较新变体，如Delta变体和Omicron变体。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Enhanced fitness of SARS-CoV-2 variant of concern Alpha but not Beta”。

由于新的SARS-CoV-2变体不断出现并推动大流行，这些作者在动物（体内）和细胞培养模型（体外）中研究了新出现的变体。这项新研究的独创性在于将这些变体在多种模型中进行直接竞争，以揭示为什么一些变体有真正的优势在全球传播。

研究者Charaf Benarafa博士说，“独立来看，每种变体似乎都和它们的祖先---原始的SARS-CoV-2病毒---一样有效传播：很难将它们分开。通过重现竞争的自然条件，即一种新出现的变体和它的祖先同时存在，就有可能真正检测出哪种变体会优先增殖并传播给不同的个体。我们研究的挑战是将不同的实验模型联系起来，以更好地理解这些机制；而综合分析使我们能够分辨出不同变体之间的差异。”

Alpha变体和Beta变体及其祖先之间的竞争清楚地表明Alpha变体具有优势。Benarafa解释说，“限制性更强的病毒竞争模型向我们表明Alpha变体在上呼吸道中占主导地位，传播效果更好，传播效率更高。所有的模型还显示Beta变体是‘大输家’。看来，Beta变体受益于有利的流行病学环境，在局部传播。另一方面，已经在全球范围内传播的Alpha变体通过它的刺突蛋白突变证明了它内在的高传播潜力。”

【8】Nature：揭示有机体的器官如何知道停止生长

doi：10.1038/s41586-021-04346-w

作为世界上最小的鱼，袖珍鲤（Paedocypris）的尺寸只有7毫米。与鲸鲨的9米尺寸相比，这算不了什么。这种小鱼与鲨鱼有着许多相同的基因和相同的解剖结构，但背鳍和尾鳍、鳃、胃和心脏，却小了几千倍！这种小鱼的器官和组织是如何形成的？它们的器官和组织是如何迅速停止生长的，而不像鲨鱼那样？在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）和德国马克斯-普朗克复杂系统物理研究所（MPIPKS）的研究人员通过使用数学方程从物理学角度回答了这个基本问题。相关研究结果于2021年12月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Morphogen gradient scaling by recycling of intracellular Dpp”。

发育中的组织的细胞在信号分子---成形素（morphogen）---的作用下增殖和组装起来。但它们如何知道什么尺寸适合它们所属的有机体？UNIGE理学院生物化学系教授Marcos Gonzalez-Gaitan团队和MPIPKS主任Frank Jülicher团队通过跟踪果蝇不同大小的组织的细胞中的一种特定成形素解决了这个谜题。

在果蝇中，成形素Decapentaplegic （DPP，转化生长因子β的果蝇同系物），即一种形成十五个附属物（翅膀、触角、下颚......）所需的分子，从发育中的组织内的一个局部来源扩散，然后随着它远离来源形成浓度递减的梯度。在以前的研究中，Gonzalez-Gaitan团队与Jülicher团队合作，发现DPP的这些浓度梯度在一个更大或更小的区域内延伸，取决于发育中的组织的大小。因此，一种组织越小，DPP梯度从其扩散源的扩散就越小。另一方面，一种组织越大，成形素DPP梯度的扩散就越大。然而，问题是这种浓度梯度如何与未来组织/器官的生长规模相适应。

测量的和预测的一周内去健身房的可能性的变化。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04128-4。

【9】Nature：一项大型研究发现了几十种促进锻炼的方法

doi：10.1038/s41586-021-04128-4

度过充满美食的假期是很有挑战性的，但是新的一年给你的日常生活带来了改善的机会---成为闪亮的健身房会员。不幸的是，决心往往是短暂的。虽然有很多研究试图找到让人们长期改变运动习惯的灵丹妙药，但大多数干预措施收效甚微。

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学和卡内基梅隆大学等多个研究机构的研究人员对这个问题采取了一种不同的方法。通过宾夕法尼亚大学的“良好行为改变计划（Behavior Change for Good Initiative）”，他们决定放弃单一的、独立的研究，而选择了一个包括数千名参与者的大规模项目。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Megastudies improve the impact of applied behavioural science”。

这项大型研究（megastudy ）设置在一个现场，即24小时健身中心（24 Hour Fitness），并从该组织的会员中招募了61293名参与者。这些参与者被随机纳入这项研究的不同处理方法（即处理组）。这项大型研究的价值在于它更容易比较一种处理方法与另一种处理方法的结果。卡内基梅隆大学社会与决策科学系主任Gretchen Chapman教授说，“过去，科学界一直在零敲碎打地做这项工作，你无法在不同的研究中进行比较，因为有很多事情是不同的。对于一项大型研究，每个参与者都是以相同的方式招募的，所以你可以对不同的参与者进行比较，以检查他们的行为变化。”

【10】Nature：我国科学家在水稻对稻瘟病真菌广谱抗性的遗传和分子机制方面取得新突破

doi：10.1038/s41586-021-04219-2

水稻生产对全世界的粮食安全至关重要。然而，稻瘟病真菌（Magnaporthe oryzae）在全世界范围内造成破坏性疾病和巨大的产量损失。因此，开发和培育对稻瘟病具有广谱抗性的水稻，对确保全球粮食生产具有重要价值。

在一项新的研究中，中国科学院分子植物科学卓越创新中心的何祖华（He Zuhua）课题组报告了一个新的免疫-代谢调控网络，并在赋予水稻对稻瘟病真菌广谱抗性的遗传和分子机制方面取得了突破。相关研究结果于2021年12月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“NLRs guard metabolism to coordinate pattern- and effector-triggered immunity”。

在2017年，何祖华课题组确定了广谱抗稻瘟病基因Pigm。在这项新的研究中，他们首次发现免疫蛋白PigmR支配着与真菌毒力效应蛋白的军备竞赛，其竞争模式取决于防御分子产生的关键代谢途径，这使得基础抗性（basal defense， PTI）和小种专化抗性（race-specific defense， ETI）同步进行。（生物谷Bioon.com）