Acta Pharmaceutica Sinica B：抗SARS-CoV-2小分子抑制剂的研究进展

由新型SARS-CoV-2病毒引发的新冠肺炎大流行已经在全球范围内造成了严重破坏。尽管目前有几种新冠肺炎疫苗在全球分发，其他疫苗也在酝酿之中，但治疗方式落后了。因此，研究人员一直在努力了解病毒的性质、突变株以及疾病的发病机制，以揭示可能的药物靶点和有效的治疗剂。随着研究的深入，作者现在已经了解了SARS-CoV-2的基因组结构、流行病学和临床特征以及致病机制。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.06.016

2019年，一种新的传染性呼吸道疾病出现。一种新型冠状病毒被世界卫生组织(WHO)确定为导致非典型肺炎爆发的病原体，并将2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)命名为2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)。国际病毒分类委员会将该病毒更名为严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)，并将该疾病更名为冠状病毒病2019年(新冠肺炎)。一些病毒学家建议将名称改为人类冠状病毒2019(HCoV-19)，以避免与2002年出现的SARS-CoV混淆。

SARS-CoV-2与SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)同属β-冠状病毒，同源性分别为82%和50%。新冠肺炎的主要症状包括发热、乏力、干咳、上胸不适和呼吸困难。据报道，严重病例会出现脓毒症、继发感染和器官衰竭。截至2021年6月22日，新冠肺炎已蔓延到223多个国家，全球报告的确诊病例超过178,360,849例，其中包括超过3,869,384例死亡(https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019)。2020年1月30日，世卫组织宣布新冠肺炎疫情为全球突发公共卫生事件，2020年3月11日，世卫组织将新冠肺炎定为大流行。虽然几种新冠肺炎疫苗已被批准用于一般或紧急用途，但目前还没有特效的抗病毒药物可用于预防或治疗sars-cov-2。因此，开发有效的预防和治疗SARS-CoV-2感染的药物仍是当务之急。

SARS-CoV-2是一种包膜病毒，具有约30kb的正义单链RNA[(+)ssRNA]基因组。在进入细胞后，基因组RNA由于框架移动而被翻译成ORF1a或ORF1ab，然后被病毒蛋白酶切割成非结构蛋白(NSP)。这些NSP主要负责基因组RNA的复制和转录。一系列亚基因组RNA(SgRNAs)被非连续转录，最终翻译成结构蛋白[刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)]，以及几种辅助蛋白。由S蛋白、M蛋白和E蛋白组成的脂质双层覆盖着螺旋核衣壳，由与病毒RNA相关的N蛋白组成。

SARS-CoV-2病毒的生命周期

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.06.016

尽管全球做出了巨大努力，新冠肺炎仍然是一个严重的问题。虽然已经进行了许多针对这些改变用途的药物、基于免疫的疗法和研究中的抗病毒药物的临床试验，但仍然没有非常有效的治疗新冠肺炎的药物。SARS-CoV-2的变异和大流行增加了疫苗和药物开发的不确定性。因此，迫切需要开发特异性或广谱的SARS-CoV-2病毒进入、复制或预防的抑制剂。

对SARS-CoV-2基因组的持续全球监测和对小分子数据库的快速筛选的持续努力将使我们能够生产有效的先导化合物或候选药物，从而促进进一步的体外、体内和临床试验，以确定它们在治疗新冠肺炎方面的有效性。基于计算机的药物设计可以加快药物开发进程，但新的干预措施仍可能需要数月至数年的时间才能开发出来。考虑到新冠肺炎的病死率，快速筛选治疗药物以改变FDA批准的药物和临床试验药物的用途可能是一种更实际的方法。重新调整旧药的用途以适应新的适应症，可能会降低开发成本，缩短开发时间。事实上，几种临床药物和药物组合正在重新定位，用于治疗新冠肺炎患者。然而，除了仍在进行的实验没有最终结果外，没有一项临床试验产生完全令人满意的结果。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Rong Xiang et al. Recent advances in developing small-molecule inhibitors against SARS-CoV-2. Acta Pharm Sin B. 2021 Jul 2. doi: 10.1016/j.apsb.2021.06.016.