Genes & Devel：即使短暂的染色体错误也会开启癌症产生

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2021年7月22日 讯 /生物谷BIOON/ --在人类癌症中研究人员经常能够发现数量和结构染色体含量的异常现象。近日，一篇发表在国际杂志Genes & Development上题为“Transient genomic instability drives tumorigenesis through accelerated clonal evolution”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，在小鼠机体诱导随机染色体不稳定性（CIN）事件仅需要一周事件就足以引发细胞中有害染色体模式的形成，从而就会刺激肿瘤的形成。

研究者Don Cleveland博士表示，我们研究发现，机体或许并不需要慢性的、终身的染色体错误来产生相当可观的肿瘤发生率，非常短暂的接触或暴露就足以驱动肿瘤发生非常实质性的增加。这篇研究报告中，研究人员证实了德国生物学家Theodor Boveri提出的一个将近120年的假设，即非整倍体性（异常数量的染色体）和肿瘤发生直接相关。Boveri假设，存在一些特定的染色体增加或缺失的组合，其或许会导致癌症；如今研究人员已经进行了检测并且发现，研究者Theodor Boveri的假设不仅是对的，而且即使短暂的染色体不稳定性也足以诱导这些组合产生。

这篇研究报告中，研究人员过表达了小鼠机体中名为polo样激酶4（PlK4）的基因，Plk4是控制细胞中中心体数量的主要调节子，中心体在细胞分裂过程中扮演着关键角色，其能帮助将复制的染色体分离到两个子代细胞中；在正常情况下，在一个细胞分裂过程中会存在两个中心体，即在细胞两端各有一个。然而，当过表达PlK4基因时，细胞中就会有两个以上的中心体，从而就会导致染色体错位，即染色体并未被正确地牵拉，从而就会使得子代细胞继承不平等数量的染色体。

研究人员在小鼠体内过度表达PlK4基因一周、两周或四周时间，结果发现，仅一周时间就足以导致小鼠机体中侵袭性T细胞淋巴瘤的形成，而对小鼠肿瘤进行全基因组测序结果表明，在肿瘤形成过程中，一种特定的染色体模式的复现率会增加，这种非整倍性特征主要会涉及到4号、5号、14号和15号染色体的三倍出现，而细胞通常只包含两个染色体的拷贝。

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很早之前科学家们就知道特定的癌症类型往往与特定的染色体增益直接先关，比如乳腺癌通常会涉及1号染色体的增益或获得，本文研究结果表明，当我们诱导染色体不稳定性的瞬时脉冲时，或许就会加速这种反复性非整倍体概况的形成，研究者Shoshani说道，我们识别出的这些特征在癌症形成的早期就已经开始了，要么是在产生肿瘤的细胞形成时，要么就是非常接近肿瘤的形成。此外，研究人员还发现，无论p53是否会失活，短暂的CIN时间都会驱动肿瘤的发生，p53是一种主要的肿瘤抑制基因，其经常会在人类癌症中频繁突变，这或许就告诉我们，短暂的CINs能增强肿瘤的发生，而这与其拥有易于使其患癌的其它遗传问题似乎并无关联。

这些研究结果对于正在接受抗癌疗法的癌症患者非常重要，尤其是那些利用被称为非整倍体诱导剂的癌症患者，其能通过驱动染色体的不稳定性和非整倍性来发挥作用。本文研究结果表明，使用非整倍性药物来作为疗法治疗的癌症患者或许会发展成为继发性癌症，当然这还需要进一步在实验室中利用患者和实验模型进行割更为深入的的检查才能明确。

综上，本文研究结果揭示了瞬时CIN是如何产生具有随机非整倍性的细胞，从中获得具有特定染色体增益并足以驱动癌症形成；而且不同的CIN机制也都会导致类似的核型致癌结果。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ofer Shoshani, Bjorn Bakker, Lauren de Haan, et al. Transient genomic instability drives tumorigenesis through accelerated clonal evolution, Genes & Development (2021). DOI:10.1101/gad.348319.121