4月 Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！

时光总是匆匆易逝，转眼间4月份即将结束，在即将过去的4月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】Nature：科学家成功调回癌细胞时钟 有望提出癌症疗法新范式

doi：10.1038/s41586-024-07250-1

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF”的研究报告中，来自美国圣犹达儿童研究医院等机构的科学家们揭示了一种极具潜力的策略，有望逆转一种极具侵袭性的恶性肿瘤——横纹肌样瘤（Rhabdoid Tumors），使之回归到接近正常细胞的状态。这类肿瘤因其关键肿瘤抑制蛋白SMARCB1的缺失而表现出高度侵袭性。研究人员发现，缺失肿瘤抑制因子后，剔除或降解质量控制蛋白DCAF5或许就能逆转癌细胞的状态。

科学家成功调回癌细胞时钟 有望提出癌症疗法新范式

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07250-1

医学博士Charles W.M. Roberts说道，相比制造出一种毒性事件来杀死横纹肌样癌，我们通过让细胞恢复到正常状态来逆转其癌症状态，这种方法或许是理想的，尤其是如果这种模式也能应用于其它类型的癌症。文章中，我们发现了一种依赖关系，其实际上能逆转癌症状态，标准的癌症疗法能通过产生毒性来发挥作用，这种毒性也会损伤机体得劲健康细胞，在这里，我们似乎正在解决因横纹肌样癌中肿瘤抑制子缺失所引起的问题。在很多癌症中，并没有容易被靶向作用的靶点，通常情况下，这些癌症往往是由缺失的肿瘤抑制蛋白所引起的，因此由于蛋白缺失，所以并没有可以直接靶向作用的位点，而肿瘤因子的缺失要比获得驱动癌症的能力更为常见。

因此，在这种肿瘤中找到一种治疗性干预措施或许是当务之急要开展的工作，而研究人员目前正在寻找一种方法来检测因肿瘤抑制蛋白SMARCB1缺失所引起的一系列人类侵袭性癌症。

【2】Nature：新发现！大脑形成长期记忆或许需要产生DNA损伤！

doi：10.1038/s41586-024-07220-7

正如不打碎鸡蛋就无法做成煎蛋卷一样，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，如果没有DNA损伤和大脑炎症的话，机体就无法形成长期的记忆。

文章中，研究者Jelena Radulovic表示，大脑神经元的炎症通常被认为是一件坏事情，因为其会导致诸如阿尔兹海默病和帕金森疾病等神经系统的问题。但本文研究结果表明，大脑海马体区域的特定神经元炎症对于机体产生持久记忆而言是至关重要的。海马体一直被认为是大脑的记忆中心，对其进行刺激或许会引发特定海马体神经元内部的DNA损伤和修复循环，从而就会形成稳定的记忆集合。

研究人员发现了这种记忆形成机制，通过给与小鼠短暂轻度的电击就足以形成对电击事件的记忆（情节记忆，episodic memory），随后他们分析了海马体区域的神经元，结果发现，参与重要炎症信号通路的基因被激活了。文章中，研究人员观察到了参与Toll样受体9（TLR9）通路的基因的强烈激活，这种炎症通路最著名的就是能通过检测病原体DNA的小片段来诱发机体的免疫反应，因此从一开始研究人员就推测，TLR9通路会被激活，因为小鼠发生了感染，通过更仔细地观察，研究人员惊讶地发现，TLR9会在表现出DNA损伤的海马体细胞群中被激活。

【3】Nature：科学家有望开发出治疗人类T细胞白血病和淋巴瘤的新型组合性疗法

doi：10.1038/s41586-024-07233-2

抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞介导的靶向性疗法能改善实体瘤和血液恶性肿瘤患者的生存率。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种治疗人类白血病和淋巴瘤的新型疗法，其有望有效杀灭携带人类T细胞肿瘤的小鼠机体中的癌细胞。

科学家有望开发出治疗人类T细胞白血病和淋巴瘤的新型组合性疗法

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07233-2

研究者表示，这种疗法时一种抗体药物偶联物（ADC，antibody-drug conjugate），其能将一种靶向作用T细胞表面所表达的TRBC1蛋白的抗体与抗癌药物SG3249相结合，ADC能通过利用抗体来寻找表达TRBC1的癌细胞从而发挥作用，随后，这些癌细胞会摄取ADC，进而就会使得SG3249释放并杀灭癌细胞。每年全球范围内都有大约10万名患者会受到T细胞白血病和淋巴瘤的影响，成年型复发性T细胞癌症往往治疗选择非常有限，其5年生存率为7%-38%。

研究者Suman Paul博士说道，开发针对T细胞白血病和淋巴瘤的疗法要比治疗因免疫系统B细胞所引起的白血病和淋巴瘤困难得多，B细胞癌症的有效疗法能清除癌变和非癌变的B细胞，但即使没有帮助抵御机体感染的免疫系统B细胞，患者也能存活地很好；然而，如果研究人员使用相似的方法来清除正常和癌变的T细胞的话，其就会使得患者失去功能性的免疫系统，且面临着因感染所致的高风险死亡。

【4】Nature：科学家识别出能控制CAR-T细胞寿命的关键蛋白

doi：10.1038/s41586-024-07300-8

如今，CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些类型癌症的治疗方式，这些CAR-T细胞在患者体内存活的时间越长，其对癌症产生的反应就越有效。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种名为FOXO1的独特蛋白质可能提升CAR-T细胞的生存能力和功能，这预示着有望研发出更为高效的CAR-T细胞疗法，并可能拓展其在难治性癌症领域的应用。

T细胞是一类能识别并杀灭病原体从而保护宿主机体的特殊免疫细胞，癌细胞通常会躲避宿主机体免疫系统的检测和攻击。然而，CAR-T细胞疗法通过重新编程患者自身的T细胞，识别并消除癌细胞，这也使其成为了某些类型淋巴瘤和白血病的有效疗法。

接受CAR-T细胞疗法的患者中，只有不到一半的患者在接受治疗一年后依然保持痊愈状态，其中一个重要原因在于CAR-T细胞在患者体内的存续时间相对较短，不足以彻底清除癌症。已有研究表明，经CAR-T细胞疗法成功治愈的患者体内，往往存在着寿命更长、战斗力更强的CAR-T细胞。

【5】Nature：能阻断不必要细胞死亡的特殊化合物或能保护机体抵御严重流感病毒感染所致的损伤

doi：10.1038/s41586-024-07265-8

当肺部细胞被流感病毒杀灭时，其就会破裂并释放出特殊的分子信号来诱发对抗感染的免疫细胞，这一机制无疑是揭示机体内部危机的重要信号。然而，如果一种被称为坏死性凋亡（necroptosis）的细胞死亡反应失去控制的话，就将会对肺部组织造成危及生命的损伤。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza”的研究报告中，来自美国福克斯蔡斯癌症中心等机构的科学家们揭示了一项重要进展：他们成功研发出一种新型化合物，可通过抑制坏死性凋亡来逆转小鼠体内的流感病毒感染进程。

目前，面对严重的流感病毒感染，除了采取措施缓解病症直至机体自身免疫系统得以抵御病毒之外，几乎没有其他有效方法能真正扭转病情恶化。此前有证据表明，肺部损伤是由流感病毒诱导的坏死性凋亡所引起，而研究人员发现，名为UH15-38的化合物能安全且高效地阻止肺部细胞中经历坏死性凋亡的关键受体——受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3，receptor interacting protein kinase 3）的功能，且不会产生无法忍受的副作用。研究者Alexei Degterev说道，“若能中止坏死性凋亡过程，我们既能限制病毒的复制，又无需承受对肺部造成的重大损害。”

【6】Nature：来自中国科学院/北京大学等的研究人员揭示雄激素在性别差异塑造中的精密调控

doi：10.1038/s41586-024-07291-6

性别差异在人类生长发育、生理机能及其相关疾病的发生发展中扮演着不可或缺的角色，深入剖析这些差异的影响机制至关重要。其中，雄激素的作用尤为突出，对于理解和治疗那些在某一性别群体中高发的疾病具有极大的临床转化价值。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Sex differences orchestrated by androgens at single-cell resolution”的研究报告中，来自中国科学院上海生化细胞所等机构的科学家们通过研究在分子和细胞水平上深入揭示了雄激素在塑造性别差异中所发挥的关键调控作用。

文章中，研究团队系统性地构建了小鼠（Mus musculus）17种不同类型组织的单细胞转录组数据库。利用这一数据集，他们深入分析了性别差异，以及雄激素如何通过特异性的分子途径和细胞亚群塑造这些差异。

研究人员在多种组织和细胞类型中确定了一系列具有性别偏向性表达的特定基因，比如AASB-DEGs，这类基因受到雄激素直接影响，且在诸如Egfr、Fos和Il33等基因中，它们通过调节雄激素信号通路，揭示了作为精准医疗潜在靶标的可能。

此外，研究还详尽解析了雄激素如何在不同性别和多种组织中改变特定细胞类型的丰度分布，尤其是在免疫细胞群中，他们所得到的一个关键发现就是2群先天性淋巴样细胞（ILC2s，group 2 innate lymphoid cells），其在机体炎症反应和增强PD-1阻滞疗法中扮演着重要角色。

【7】Nature：科学家有望刺激特殊基因来增强抵御人类多种实体瘤的CAR-T细胞疗法的疗效

doi：10.1038/s41586-024-07242-1

近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤领域引发了革命性变化，诸如急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤等疾病治疗取得了显著进展。但CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤中的疗效仍然非常有限，这或许归咎于很多因素，尤其是肿瘤微环境的免疫抑制特性，该环境不利于T细胞的持久存留和正常代谢，进而影响治疗效果。通过对抗CD19 CAR-T细胞治疗案例的深入分析，科研人员发现，患者治疗反应的积极程度与T细胞呈现的“干细胞样”特性及线粒体含量增加密切相关。

科学家有望刺激特殊基因来增强抵御人类多种实体瘤的CAR-T细胞疗法的疗效

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07242-1

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“FOXO1 enhances CAR T cell stemness， metabolic fitness and efficacy”的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究克服了一个主要障碍，同时他们观察到了一种革命性的免疫疗法在治疗多种实体瘤患者中取得了巨大成功。

实体瘤在所有人类癌症中占到了90%的比例。CAR-T细胞疗法是一种能通过遗传修饰患者自身的免疫T细胞从而识别并抵御癌症的新型癌症疗法，这种疗法能成功治疗某些血液癌症但却在治疗实体瘤癌症上不尽人意，主要因为实体瘤微环境限制了T细胞的存活和效能。

【8】Nature：新研究破解糖皮质激素抑制炎症新机制

doi：10.1038/s41586-024-07282-7

可的松（cortisone）和其他相关的糖皮质激素（glucocorticoids）在抑制过度免疫反应方面非常有效。但在此之前，人们对它们如何做到这一点却知之甚少。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids”的研究报告中，来自柏林夏里特医学院等机构的研究人员对它们的分子作用机制进行了更详细的探索。他们报告说，糖皮质激素能重塑免疫细胞的代谢，激活身体对炎症的天然“刹车”。这些发现为开发副作用更小、更轻的抗炎药物奠定了基础。

糖皮质激素家族的一员——可的松，实质上是以皮质醇形式自然存在于人体内的一种应激激素。当机体面临压力时，会释放皮质醇来优化对压力的响应，它会调节糖和脂肪代谢，同时影响血压、呼吸频率和心率等生命指标。在较高剂量下，皮质醇还能抑制免疫系统的活动，这使得合成的糖皮质激素衍生物因其卓越的抗炎效果，得以广泛应用于免疫介导性炎症性疾病的治疗，成为全球应用最广泛的药物之一。然而，糖皮质激素的作用并不局限于基因层面，还深刻地改变了细胞的能量代谢途径，这也正是其潜在副作用的根源，如长期大量使用可能导致高血压、骨质疏松、糖尿病和体重增加等问题。

【9】Nature：科学家识别出一组能参与工作记忆的特殊脑细胞

doi：10.1038/s41586-024-07309-z

在工作记忆中保留信息是一个要求非常高的过程，其依赖于对认知的控制来保障临时记忆痕迹免受干扰，然而，目前研究人员并不清楚认知控制调节机体大脑工作记忆储备背后的分子机制。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Control of working memory by phase–amplitude coupling of human hippocampal neurons”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究揭示了负责工作记忆的脑细胞是如何协调有意识的注意力和短期信息存储。工作记忆，正如记住一串较长电话号码以便拨打那样，是一种短暂的信息保持形式。

科学家识别出一组能参与工作记忆的特殊脑细胞

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07309-z

研究者Jonathan Daume博士表示，这项研究中我们首次识别出了一组特殊的神经元，其受到了两类脑电波的影响，这种脑电波能协调工作记忆中的认知控制和感觉信息的储存，尽管这类神经元自身并不直接储存信息，但在短期记忆保存过程中却起到了至关重要的作用。

工作记忆仅需大脑在数秒内暂存信息，这一过程极为脆弱，需持续的关注力维系，同时也易受各种疾病及状态影响，如阿尔茨海默病和注意力缺陷多动障碍等疾病，患者的困难并非在于信息存储本身，而是集中在注意力的保持以及已形成的记忆能否有效维持。

【10】Nature：中美德科学家揭示阿片受体具有不同功能的分子原因

doi：10.1038/s41586-024-07295-2

全世界每天都有成千上万的人死于过量服用芬太尼等阿片类药物。靶向阿片受体（opioid receptor）的药物有时会产生严重的副作用。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Ligand efficacy modulates conformational dynamics of the μ-opioid receptor”的研究报告中，来自中国清华大学等研究机构的研究人员对这些活性物质的分子机制进行了深入研究。

阿片受体在药理学上具有重大意义，因为阿片类物质能调节疼痛的感觉。研究者Matthias Elgeti 博士说，“我们的发现让人们了解到阿片受体如何发挥不同的功能。它不仅能减轻疼痛，还能调节消化或呼吸。”在这项新的研究中，这些作者发现，芬太尼等超级激动剂能稳定阿片受体的一种状态，这种状态能导致特别有效和持久的信号传输。这意味着超级激动剂特别有效，因此也特别危险。他们利用电子自旋共振和单分子荧光光谱确定了阿片受体的不同状态以及不同结合伴侣的结构效应。

阿片受体是G蛋白偶联受体（GPCR）大家族的成员，控制着人体的许多信号传导过程，如味觉和嗅觉，而其他GPCR则与神经递质和激素结合，或被光激活。了解这些受体与药物和其他信号蛋白的分子相互作用对于药物开发非常重要。由于所有 GPCR 在结构上都非常相似，这些作者希望他们在阿片受体上的发现能够应用到其他GPCR上。（生物谷Bioon.com）