多篇重要研究成果解读科学家们在人类炎性肠病研究中取得的新进展！

近年来，科学家们在人类炎性肠病研究领域投入了大量精力，当然也取得了很多可喜的研究成果，本文中，小编就对近期科学家们在这一研究领域取得的新成果进行整理，分享给大家！

【1】EMBO Rep：科学家识别出人类炎性肠病的可能性诱因

doi：10.15252/embr.202357084

诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎等人类慢性炎性肠病的发病原因目前研究人员并不清楚，目前针对患者的疗法旨在减缓其机体让人痛苦的疾病症状，近日，一篇发表在国际杂志EMBO Reports上题为“Defects in microvillus crosslinking sensitize to colitis and inflammatory bowel disease”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究在肠道上皮细胞表面发现了炎性肠病的诱因，相关研究结果或有望为开发新型治疗性策略提供新的研究起点。

科学家识别出人类炎性肠病的可能性诱因

图片来源：EMBO Reports (2023). DOI:10.15252/embr.202357084

这项研究中，研究人员首次阐明了肠道上皮细胞中的刷状缘（brush border，上皮细胞贴膜上的微绒毛条纹）中发生的某些改变或许与机体炎性肠病的发生直接相关；这种刷状缘结构由肠道上皮细胞（肠道最外层的细胞）表面较为密集的手指状突起（微绒毛）所组成，这种微绒毛能通过蛋白复合体（IMAC，intermicrovillar adhesion complex，微绒毛间粘附复合体）彼此相互连接，这种蛋白复合体负责刷状缘的组织结构。

一段时间以来，科学家们已经知道，来自IMAC的特定蛋白（CDHR5）在炎性长柄患者机体中的水平会减少，为了研究此前未知的关联，研究人员开发了一种机体中CDHR5缺失的小鼠模型，利用电子显微镜进行研究后，研究人员发现，这些小鼠机体刷状缘中的微绒毛会变短，就好像未梳理的头发一样完全没有组织结构。研究者Bernadette Modl博士说道，然而，仅凭这一点并不会导致有害细菌的侵袭和肠道感染的发展，在实验过程中，炎性肠病仅会为肠道上皮细胞上的保护性粘膜层变得具有可渗透性时才会发生。

【2】Neurology：炎性肠病或与个体中风风险增加密切相关

doi：10.1212/WNL.0000000000207480

炎性肠病患者往往面临着高风险的血栓栓塞事件，但关于中风的长期风险背后的证据依然很少；近日，一篇发表在国际杂志Neurology上题为“Long-term Risk of Stroke in Patients With Inflammatory Bowel Disease： A Population-Based， Sibling-Controlled Cohort Study， 1969–2019”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究发现，炎性肠病患者或许要比未患该病的人群更易于患上中风，该研究并未证明，炎性肠病会诱发中风，但其二者之间或许存在某种关联。

炎性肠病会引发肠道发生慢性炎症，其包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和未分类的炎性肠病等，文章中，研究者发现，相比未患炎性肠病的人群而言，炎性肠病患者在诊断后25年内发生中风的可能性要高出前者13%的比例；研究者Jiangwei Sun博士说道，本文研究结果表明，炎性肠病患者和其临床医生应该意识到这种疾病长期增加的风险，而对于炎性肠病患者而言，进行中风风险因素的筛选和管理就显得迫在眉睫了。

文章中，研究人员共纳入了85006名通过活检确定炎性肠病的患者，其每个人都与最多5名相同出生年份、性别和居住地且并未患炎性肠病的个体进行匹配，共计406，987名参与者。在平均12年的随访期间，有3720名炎性肠病个体患上了中风，即每10000名个体中有32.6人患上了中风，而未患炎性肠病的参与者中则有27.7人患上了中风，人-年（Person-years）代表了参与研究的人数和每个人在研究中所花费的时间。

【3】CMGH：揭示高糖饮食恶化炎性肠病背后的分子机制

doi：10.1016/j.jcmgh.2023.05.001

近日，一篇发表在国际杂志Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上题为“Excess dietary sugar alters colonocyte metabolism and impairs the proliferative response to damage”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究发现，过量的糖类或会阻碍炎性肠病小鼠模型机体结肠内壁细胞的更新，相关研究或有望帮助阐明为何限制糖类食物能帮助缓解炎性肠病患者机体的疾病症状。

揭示高糖饮食恶化炎性肠病背后的分子机制

图片来源：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (2023). DOI:10.1016/j.jcmgh.2023.05.001

Timothy Hand博士说道，目前，炎性肠病的发病率在全球不断上升，而且其在具有工业化、城市生活方式的国家中上升地最快，而这些国家的人群通常有着摄入高糖饮食的习惯；由于多种原因，过多的糖类并不好，本文研究就通过揭示糖类如何对机体肠道产生损伤效应从而增加了这一证据；对于炎性肠病患者而言，高密度的糖类（诸如在苏打水和糖果中发现的糖类）或许也是人们需要去避免的。

文章中，研究人员首先给予小鼠喂食标准饮食或高糖饮食，随后利用能引起机体结肠损伤的名为DSS的化学物质来处理动物，并模仿炎性肠病所诱发的机体症状；让研究人员震惊的是，所有喂食高糖饮食的小鼠都会在9天内死亡，相比而言，喂食标准化饮食的小鼠都存活到了14天实验的结束时间。为了理解到底是什么样的机制能让糖类对炎性肠病小鼠如此致命，研究人员观察了小鼠机体的结肠组织，结肠中拥有一层特殊的上皮细胞层，这些细胞能排列成为手指状的突起，称之为隐窝（crypts），在健康结肠中，这些细胞能通过每个隐窝底部的分离中的干细胞来不断进行补充。

【4】Nat Commun：揭示锌在人类炎性肠病发生和“肠道泄露”中扮演着关键角色

doi：10.1038/s41467-023-41168-y

锌和植物源性的芳香烃受体（AHR）配体是影响肠道上皮屏障功能的膳食组分，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Aryl hydrocarbon receptor utilises cellular zinc signals to maintain the gut epithelial barrier”的研究报告中，来自复旦大学儿童医院等机构的科学家们通过研究发现了微量营养素锌和肠道中的一种传感器蛋白之间的神秘关联，这或许有望帮助预防和管理一系列人类肠道疾病，比如炎性肠病等。

研究者Christer Hogstrand表示，我们从人类干细胞和小鼠机体中开发出了一种“迷你肠道”（mini-guts），随后调查了锌和名为芳香烃受体（AHR）的传感器所扮演的关键角色，这种传感器能帮助机体对肠道中的营养物质、药物和毒性物质产生反应。给小鼠喂食含有锌和来自十字花科蔬菜（比如花椰菜）中的化合物的饮食几乎能完全减轻其炎性肠病的症状，相比之下，喂食缺乏锌的饮食的小鼠并不会从AHR激活中获益。

这项研究对于世界上大约三分之一缺乏锌的人群都具有非常重要的意义，在基于植物性饮食为主的国家中，人群锌缺乏病的患病率最高，而植物性饮食是膳食营养中缺乏锌的主要来源；这一研究发现或能帮助研究人员通过膳食补充锌和能刺激AHR的植物衍生的生物活性化合物（在十字花科蔬菜中尤为丰富）来作为管理炎性肠病患者的新选择。研究者Hogstrand说道，肉类和海鲜是锌的最佳膳食来源，然而全球贫困、可持续性问题和动物福利问题正在使得地球上的人口从基因从基于动物的饮食慢慢转向基于植物的饮食方式；因此，为了避免这种重要微量元素摄入的不足，或许就非常有必要确保足够的锌供应。

【5】J Proteome Res：科学家有望开发出一种针对人类炎性肠病的低侵入性测试手段

doi：10.1021/acs.jproteome.3c00260

目前有数百万美国人患有炎性肠病（IBD），其主要包括两种形式：克罗恩病和溃疡性结肠炎；尽管两种疾病具有类似的症状，但其却需要不同的治疗策略，而且区分这两种疾病的测试手段往往是侵入性的。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Proteome Research上题为“Immunoglobulin A Glycosylation Differs between Crohn's Disease and Ulcerative Colitis”的研究报告中，来自莱顿大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现，患有上述两种疾病的患者机体中抗体上所附着的糖分子链或许并不相同，这或许有望某一天帮助科学家们开发出一种简单的基于血液的诊断测试技术。

尽管克罗恩病和溃疡性结肠炎两种具有拥有类似的症状和未知的原因，但其通常会影响机体胃肠道的不同部位，因此需要不同的治疗方法；目前，区分两种疾病往往需要侵入性的手术，比如内窥镜和活检等；为了开发一种便捷舒适的选择，一些研究人员就开始在血液或其它能容易获得的体液中寻找合适的生物标志物。抗体，即免疫球蛋白，其或许就能作为生物标志物，由于IgG（免疫球蛋白G）此前被认为在包括IBD在内的人类自身免疫性疾病中扮演着重要角色，因为其在覆盖和保护内脏器官（比如肠道）的粘膜中发挥着重要作用。

这些免疫分子会被称之为聚糖（glycans）的糖链分子所修饰，这或许就会影响其结构和功能，由于克罗恩病和溃疡性结肠炎都会影响机体的肠道功能，因此，研究者Manfred Wuhrer及其同事就想通过研究理解这两种疾病之间IgA的糖基化到底有何不同。为了调查这些糖基化模式，研究人员对来自任何一种IBD患者机体中超过400份临床血浆样本，以及仅200份健康对照个体的血浆样本进行收集并分析，利用液相色谱法和质谱法技术进行结合后，他们发现有超过30种不同形式的IgA1和IgA2抗体，而且三个实验组中的聚糖含量并不相同。

【6】eLife：科学家在人类炎性肠病中将风险基因与饮食相关联起来

doi：10.7554/eLife.87569.2

包括炎性肠病（IBD）在内的炎症性肠道疾病往往受到了饮食、环境和遗传因素的影响。近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Genetic and dietary modulators of the inflammatory response in the gastro-intestinal tract of the BXD mouse genetic reference population”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工大学等机构的科学家们通过研究发现，高脂肪饮食后，一种特殊的遗传突变或会促使小鼠对于炎性肠病更加易感，这或许就能帮助研究人员识别出能驱动人类炎性肠病的候选基因。

科学家在人类炎性肠病中将风险基因与饮食相关联起来

图片来源：eLife (2023). DOI:10.7554/eLife.87569.2

这项基础性研究中，研究人员提供了一种框架，即利用系统遗传学方法来解析肠道生理学背后的复杂机制，研究者展示了如何利用遗传多样但特征良好的小鼠来调查机体肠道炎症以及被环境所影响的基因特征（在这种情况下，小鼠摄入高脂肪饮食），同时他们还识别出有望治疗人类和小鼠炎性肠病的潜在疗法靶点，相关研究结果或能作为一种资源，将有助于将遗传突变和饮食与肠道相关的疾病联系起来。众所周知，高脂肪饮食会增加机体患炎性肠病的风险，然而，饮食改变所产生的影响或许因人而异，这就表明饮食或许会与遗传因子之间发生相互作用；如今研究人员已经识别出了200多个炎性肠病风险基因，但却仍然没有开发出有效的疗法，因此理解最终演变为炎性肠病的炎症背后的基因和环境之间的相互作用或许就变得非常重要了。

研究者Xiaoxu Li教授说道，炎性肠病患者在临床上表现各异，而且其饮食和生活方式也存在多样性，这或许就让人类的遗传学研究面临着一定的挑战；当研究人员在实验室中探索炎性肠病的遗传调节子时，遗传多样化的小鼠就能促使他们反映人类群体的拆，同时还能控制包括温度和饮食等多种环境因素。研究人员使用小鼠遗传参考群体（GRPs）来绘制高脂肪饮食所诱导的炎性肠病中的重要遗传风险因素，他们测定了52只被喂食鼠粮或高脂肪饮食的小鼠结肠中的基因表达情况，并识别出了一类小鼠或许对于高脂肪饮食所诱导的肠道炎症非常敏感。

【7】Science：新研究发现Vg4 T 细胞可以限制炎症性肠病的进展

doi：10.1126/science.adh0301

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease”的研究报告中，来自英国弗朗西斯-克里克研究所等研究机构的研究人员确定了一种在保护和修复健康人体肠道细胞方面发挥着关键作用的特殊免疫细胞的特征。

这些保护性免疫细胞在炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）中被消耗殆尽，使患者容易受到疾病进展和严重并发症的影响。这些发现可能会为这些疾病的患者带来更好的临床管理和治疗方案。IBD是克罗恩病和溃疡性结肠炎的统称，这两种目前无法治愈的疾病涉及肠道过度炎症，导致疼痛和腹泻等衰弱症状。IBD很常见，在英国，每 125 人中就有 1 人患此病，而且其发病率在全球范围内呈上升趋势。IBD通常从童年和成年早期开始发病，影响人一生中最重要的社会和经济时期。

作为这项研究的一部分，这些作者调查了盖伊和圣托马斯医院的150多名患者的组织，分析了肠道健康者和IBD患者结肠中这种称为γδT细胞的主要T细胞群体。在健康的肠道中，有一种独特的特化γδT细胞亚群，称为Vg4 T细胞，但有趣的是，在发炎的IBD样本中，这种亚群发生了显著变化，而且往往明显减少。在这项研究之前，弗朗西斯-克里克研究所和伦敦国王学院的研究人员已经确定了健康肠道上皮细胞中能够直接与 Vg4 T 细胞相互作用的分子。因此，在这项新的研究中，他们测试了失去 Vg4 T 细胞与肠道上皮细胞之间的这种正常相互作用是否会导致疾病。

【8】Nature：利用反向代谢组学发现诊断和治疗炎症性肠病的生物标志物

doi：10.1038/s41586-023-06906-8

近年来，微生物组研究的重点开始从微生物本身转向它们产生的分子。毕竟，正是这些分子直接与人体细胞相互作用，从而影响人的健康。然而，要确定一个人的微生物组正在制造哪些分子是相当具有挑战性的。典型的代谢组学研究只能描述人体微生物组样本中约 10% 的分子数据。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans”的研究报告中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次提出了一种新方法，他们称之为“反向代谢组学（reverse metabolomics）”。这项技术结合了有机合成、数据科学和质谱技术，可以更好地了解微生物组分泌的分子及其对人体健康的影响。

图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06906-8

在反向代谢组学的首次应用中，这些作者发现了数百种以前从未在人体内观察到的分子。利用这些新数据，他们确定了炎症性肠病（IBD）的新代谢组学特征。他们说，这些分子有朝一日可能成为诊断 IBD 的生物标志物，或成为帮助治疗这种疾病的潜在治疗靶点；研究者Pieter C. Dorrestein博士说，“我们知道微生物组很重要，但我们不知道微生物会产生什么样的分子，也不知道它们对人体的影响有多大。反向代谢组学帮助我们评估是否能在样本中发现特定分子，预测哪些微生物正在产生这些分子，并将这些代谢组学特征与健康和疾病联系起来。”

在典型的代谢组学研究中，人们通常会使用一种叫做质谱仪的工具来寻找样本中的不同分子。在这种技术中，每个分子都有自己的“条形码”，可以通过条形码进行识别。不过，人们需要知道这些条形码代表什么，才能描述样本的内容，这仍然是一个挑战。

【9】JEM：科学家揭示微生物-肠道信号转导机制 有望帮助开发出治疗人类炎性肠病的新型疗法

doi：10.1084/jem.20212523

肠道上皮细胞（IECs，Intestinal epithelial cells）组成了机体抵御微生物的第一道重要的防线，尽管我们都知道IECs对多种微生物信号都会产生反应，但调节多样化IEC反应的确切上游线索，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“IEC-intrinsic IL-1R signaling holds dual roles in regulating intestinal homeostasis and inflammation”的研究报告中，来自德克萨斯大学等机构的科学家们通过研究揭示了宿主机体如何与生存在肠道中的微生物之间发生相互作用，从而就阐明了一种双药物组合疗法或有望帮助治疗人类的炎性肠病，比如克罗恩病和溃疡性结肠炎等。

文章中，研究人员进行了大量的实验来学习位于肠道内壁的免疫细胞如何检测并对微生物产生反应，从而将重要的信号传递到肠道上皮细胞中，当免疫细胞和上皮细胞之间的信号网络正常发挥功能时，免疫细胞就会与居住在肠道中的友好细菌和平共处。当微生物-细胞信号被基因突变或其它原因（比如对肠道上皮细胞的损伤）而扰乱时，免疫系统就不会产生反应或者会反应过度，从而导致炎性肠病的发生。

本文研究表明，微生物或能被位于肠道中的免疫系统的细胞所检测到，这些免疫细胞能传递信号并诱导名为IL-1的蛋白，从而就会增加名为IL-22蛋白的水平，反过来与IL-1协同作用并激活肠道上皮细胞上所表达的IL-1受体（IL-1R）；激活IL-1R除了能诱导ROS基因的活性外，还会诱导其它能招募炎性细胞到组织患处的其它基因的表达，这种连锁反应就会驱动过度的炎性反应，从而损伤机体的肠道功能。

【10】Gastroenterology：科学家发布首个利用生物标志物来监测人类克罗恩病的综合性指南

doi：10.1053/j.gastro.2023.09.029

人类的克罗恩病（Crohn's disease）是一种影响机体消化道任何部分（从口腔到肛门）的慢性炎性疾病，目前其在美国影响着274万人的健康，常常会引起炎症并损伤机体的消化道，导致患者产生多种症状，比如腹痛、腹泻、体重减轻、疲惫等。这种疾病是一种终身性疾病，存在疾病活跃期和缓解期，其可以在任何年龄被诊断出来，但最常见的发病年龄是13至30岁之间，该病的严重程度各不相同，通常患者需要持续的医疗管理来控制疾病症状并改善生活质量。

科学家们通常会利用生物标志物来评估并监测克罗恩病患者；近日，一篇发表在国际杂志Gastroenterology上题为“AGA Clinical Practice Guideline on the Role of Biomarkers for the Management of Crohn's Disease”的研究报告中，来自麻省总医院和哈佛医学院等机构的科学家们发布了一项新的循证指南，其建议利用基于血液和粪便的生物标志物来帮助管理克罗恩病患者。

生物标志物是血液或粪便测试能给出患者机体潜在疾病进程背后的更多信息，在炎性肠病发生的情况下，诸如血液中的C反应蛋白（CRP）和粪便中的钙网蛋白（FCP，fecal calprotectin）就能测定机体的炎症水平，这些信息或能帮助临床医生评估是否患者机体的克罗恩病处于活跃状态还是缓解状态。美国胃肠病学会（AGA）的研究人员建议在结肠镜和影像学检查之外利用生物标志物进行疾病的诊断，Siddarth Singh博士说道，患者的症状并不总是能与内窥镜的结果相互匹配，因此生物标志物或许就能作为一种有用的工具来帮助理解并监测克罗恩病患者机体的炎性状态，以及指导患者的决策。（生物谷Bioon.com）

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