西南交通大学重磅研究：纳米药物治疗类风湿性关节炎的研究现状及可能的治疗策略

人们对类风湿性关节炎(RA)发病机制的认识不断加深，极大地推动了RA有效治疗方案的发展。然而，部分患者对现有治疗的反应不足，长期给药或在非靶点分布所伴随的全身毒性，以及由于生物利用度不佳而导致的综合疗效，仍然是RA完全缓解过程中尚未解决的问题。到目前为止，这些存在的局限性激发了人们对纳米药物治疗类风湿关节炎的全面学术研究。为了提高类风湿关节炎(RA)的给药效率，制备了多种物理化学性质可控、药物释放模式可调或具有主动靶向性的多功能纳米载体。本文综述了近5年来纳米药物治疗类风湿性关节炎的最新进展，并简要讨论了几种新出现的治疗策略的潜在应用，如诱导抗原特异性耐受、提前溶解治疗或调节类风湿关节炎治疗的免疫代谢。

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类风湿性关节炎(RA)是一种复杂的自身免疫性疾病，常导致侵袭性炎症浸润和严重的关节破坏，并伴有心血管、胃肠道和肺组织的广泛并存，严重降低了RA患者的生活质量和生命。艾滋病影响了全球约1%的人口和中国0.28%的人口。一般认为类风湿性关节炎主要是由环境因素和遗传易感性共同作用引起的。全基因组研究发现，编码主要组织相容性复合体II(MHC II)分子的基因与类风湿关节炎的发生发展密切相关，这些分子参与了T细胞对自身反应肽的识别。异常T细胞和B细胞的相互作用，作为自身免疫性疾病的前奏，激活了先天和获得性免疫反应，破坏了宿主耐受和免疫稳态之间的平衡。随着免疫反应性的改变，吸烟、吸入灰尘和微生物感染等环境刺激也可能促进类风湿性关节炎的进展。尽管类风湿性关节炎是一种影响多种器官和淋巴组织的全身性疾病，但炎症关节中的滑膜是炎症的中心。由于T细胞、B细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞(VEC)、成纤维样滑膜细胞(FLS)等炎性细胞的快速增殖和活化，滑膜组织异常扩张，新生血管形成，内膜增生，大量炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-1b(IL-1b)、前列腺素等，侵袭性蛋白酶如基质金属蛋白酶(MMPs)等。除大量炎症浸润外，破坏性的滑膜滑膜和破骨细胞以及基质金属蛋白酶也会导致软骨和骨组织的损伤。

目前的临床治疗包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗风湿病药物(DMARDs)、糖皮质激素(GCs)和生物制剂，主要集中在通过免疫抑制或抑制某些炎症介质来缓解RA的症状。布洛芬等非甾体抗炎药可通过抑制环氧合酶(COX)有效地缓解疼痛和肿胀。然而，它们不能改变潜在的疾病过程，并与严重的胃肠道损伤有关。地塞米松(Dex)等GCS具有较强的抗炎作用，能迅速减轻炎症浸润，但其不良反应限制了长期或大剂量使用。包括甲氨蝶呤(MTX)在内的DMARDs被认为是减缓RA进展的有效药物。强烈建议在临床应用中联合使用多种DMARD或GC，以达到更好的抗炎效果，避免剂量递增带来的副作用。生物制剂，包括细胞因子拮抗剂、B细胞耗尽剂、T细胞共刺激调节剂和激酶抑制剂，由于其特异性和选择性，在控制RA活性方面显示出很大的改善。HUMIRA(抗肿瘤坏死因子-α的单克隆抗体)是近3年来世界上最畅销的10种药物之一，在治疗风湿性疾病方面显示出很高的疗效。然而，相当数量的患者在多次给药后表现出较低的反应性。从天然植物中提取的中药，包括姜黄素、白藜芦醇、阿魏酸和雷公藤甲素，也被证明对治疗包括关节炎在内的炎症性疾病有效。

除上述常规药物治疗类风湿性关节炎外，基因治疗正逐步进入临床应用。2017年，韩国食品药品安全部批准了首个基因疗法Invossa，该疗法利用逆转录病毒的优势，将转化生长因子-b(TGF-b)基因导入受影响的关节，用于治疗关节炎。与此同时，重组腺相关病毒(AAV)将干扰素-b输送到RA患者关节的I期临床试验正在荷兰进行。尽管基因医学在关节炎治疗方面取得了显著进展，但这一领域仍处于初级阶段。因此，作者预计，在不久的将来，RA治疗的基因药物将取得令人鼓舞的成就。

正常滑膜与炎症部位生理微环境的比较

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在治疗药物到达炎症部位并发挥作用之前，必须克服体内多个生理障碍才能达到理想的治疗效果。药物一旦进入血液循环，就会面临网状内皮系统(Res)的吞噬和蛋白酶的破坏。此外，这些药物制剂在体内给药时，会难以辨别地分布在全身各处，导致治疗效果受损，副作用的风险增加。最重要的是，即使药物到达发炎的关节，它仍然会很快从关节间隙清除出去。一般来说，理想的药物释放系统应该克服上述体内障碍，最终使包封剂的治疗效果最大化。

纳米级药物输送系统为克服目前治疗方法的缺点提供了一条很有前途的途径。研究表明，纳米载体可以增加药物的溶解度，延长药物的流通时间，减少药物的清除率，并以可控的方式将药物输送到疾病部位。最近，新兴的多功能纳米载体具有复杂的靶向递送或可转化特性，旨在实现智能药物递送和提高治疗效果。

一般说来，将有效的治疗药物与有效的给药策略相结合是治疗类风湿关节炎的一种有吸引力的尝试。在这篇综述中，我们重点介绍了近5年来类风湿关节炎治疗的先进药物传递的最新进展。此外，还讨论了在类风湿关节炎治疗方面出现的有前景的治疗策略和学术研究和临床翻译的未来前景。本综述可能会为进一步研究有效的类风湿关节炎治疗带来新的思路。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Qin Wang et al. Nanomedicines for the treatment of rheumatoid arthritis: State of art and potential therapeutic strategies. Acta Pharm Sin B. 2021 May;11(5):1158-1174. doi: 10.1016/j.apsb.2021.03.013.