Science：揭示巨噬细胞在对新生的造血干细胞进行质量审查中起着关键性作用

在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院的研究人员利用活体成像和细胞条形码技术，瞥见了新的造血干细胞在产生后不久是如何接受质量审查的。这一发现可能对癌症和再生医学产生影响。相关研究结果发表在2022年9月23日的Science期刊上，论文标题为“Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality”。论文通讯作者波士顿儿童医院的Leonard Zon博士。论文第一作者为Zon实验室的博士生Sam Wattrus。

这些作者利用斑马鱼模型观察造血干细胞的产生。他们发现当造血干细胞产生时，它们会到达一个特殊的位置，在那里，称为巨噬细胞的免疫细胞会与每个造血干细胞有亲密的物理接触。

这些作者发现这就是审查发生的时候：显示出应激迹象（具有高水平的称为活性氧的有毒分子）的造血干细胞会被巨噬细胞吞噬和吃掉。相反，明显健康的造血干细胞被允许生存下来，并选择性地发生增殖。

Wattrus说，“每当巨噬细胞与造血干细胞相互作用时，它都会获得大量的生物信息。我们看到的是，具有较高应激水平的造血干细胞会被淘汰，而那些具有较低应激水平的造血干细胞会选择性地发生细胞分裂。”

Wattrus及其同事们进一步探索发现，遭受应激的造血干细胞表面携带一种特定的标志物，即一种作为“吃我”信号起作用的蛋白：钙网蛋白（calreticulin）。缺乏钙网蛋白或者只有少量钙网蛋白的造血干细胞就不会被吃掉，似乎还被鼓励发生增殖。巨噬细胞似乎从这些造血干细胞中清除了一些物质，而它们在这一相遇后继续增殖。

Zon说，“通过使用细胞条形码技术，我们能够测量在这种相互作用发生后的克隆（不同的细胞群体）数量。如果巨噬细胞不‘喜欢’某个造血干细胞克隆，那么该克隆就不会对造血干细胞池有贡献。”

对癌症和再生医学的潜在影响

这些作者还在胚胎小鼠中观察到类似的巨噬细胞-造血干细胞相互作用。Zon认为，这种质量审查过程可能会导致癌症和再生医学的新方法。他说，“你基本上会用小分子或其他靶向疗法来教导造血干细胞对巨噬细胞具有吸引力或排斥性。”

众所周知，在癌症领域，癌细胞可以发出“不要吃我”的信号，以逃避我们的免疫系统的攻击，因此人们对用抗体阻断这些信号以战胜癌症很感兴趣。但是Zon对“吃掉我”的信号以及它们是否可以被引入癌前细胞或癌细胞以促进巨噬细胞摧毁它们更感兴趣。

巨噬细胞特异性地与造血干/祖细胞相互作用。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abo4837。

这类方法有可能用于治疗癌前病症，比如克隆性造血（clonal hematopoiesis）和骨髓异常增生（以存在一群不好的造血干细胞为标志）特点是造血干细胞的流氓群体，或白血病和其他血癌。

Zon推测说，“可能有一种方法，它使用一种小分子让造血干细胞遭受应激，使之在表面上表达钙网蛋白，从而使得不好的造血干细胞克隆被吃掉。”

他设想在组织再生中采用相反的方法：操纵造血干细胞标志物，从而促进巨噬细胞优化造血干细胞池用于开发基于细胞的疗法。虽然这项新研究的重点是造血干细胞，但是Zon认为其他的干细胞群体也可能面临类似的质量审查过程。

如果果真是这样的话，那么这可能会对终身健康产生巨大的潜在影响。Zon指出，“你体内的干细胞池大部分是在胚胎发育期间形成的。在那里发生的相互作用决定了哪些干细胞将在成年后被使用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Samuel J. Wattrus et al. Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality. Science, 2022, doi:10.1126/science.abo4837.

2. Providing 'quality assurance' for new stem cells: Macrophages do the vetting
https://phys.org/news/2022-09-quality-stem-cells-macrophages-vetting.html