全球第2款3D打印药物！三迭纪产品获美国FDA新药临床试验批准

近日，南京三迭纪医药科技有限公司（简称“三迭纪”）宣布公司首个3D打印药物产品T19获得美国FDA的新药临床试验批准(IND)。该产品是全球第二款向美国FDA递交IND的3D打印药物产品，也是中国首个进入注册申报阶段的3D打印药物产品。

T19是三迭纪自主设计开发的具有全球知识产权的3D打印药物。该产品根据时辰治疗学原理，针对类风湿性关节炎症状的昼夜节律进行设计。患者睡前服用T19，血液中的药物浓度在疼痛、关节僵硬及功能障碍等疾病症状最严重的早晨达峰，并维持其日间血药浓度，从而取得最佳的药物治疗效果。这样的产品设计需要实现富有挑战的药物动力学曲线，T19采用热熔挤出沉积（Melt Extrusion Deposition， MED）3D打印技术，通过药片三维结构设计，达到对药物组合释放的精准控制，从而在人体实现目标药物动力学曲线。

T19在FDA通过505(b)(2)的路径进行注册申报，计划今年在中国申请改良型新药的临床试验，而后在日本、欧洲等主要市场国家进行注册申报，预计2023年首先在美国获批。类风湿性关节炎在美国、中国等主要市场国家均有着巨大的临床和市场需求，到2025年预计全球市场规模将达到307亿美元（CAGR 4.5%）。T19独特的时辰治疗优势将为患者提供更好的临床用药选择，全球知名医药市场情报咨询公司预测，T19上市后在中美两国的年销售额将达到3.5-4亿美元。 T19所使用的MED3D打印技术为三迭纪全球首创，该技术是一种具有普适性的固体制剂开发和生产新技术。3D打印起源于20世纪80年代，是一种以数字模型文件为基础，通过对材料进行逐层叠加的方式来构造物体的增材制造技术。1996年6月，美国麻省理工学院（MIT）的Michael Cima教授首次报道3D打印技术可应用于制药领域[1]。之后，3D打印技术以其在产品设计复杂度、个性化给药和按需制造几个方面相比传统制剂技术的优势，吸引了不少药物公司和研究机构对此进行探索。2015年7月31日，由美国Aprecia公司使用药物粉末粘结技术ZipDose开发的第一款3D打印药物产品Spritam获得FDA批准，该产品的获批标志着一种新的制药技术获得监管机构的认可。

三迭纪的MED 3D打印技术是一种独创的全新制药工艺，不同于市面上已有的3D打印技术，它根据药用辅料的特征为药物领域的应用量身定制。MED3D打印可直接将粉末状的原辅料软化或熔化成可流动的半固体，再以高精度挤出，最后层层打印成型，制备成预先设计的三维结构药物制剂。目前全球3D打印药物领域活跃的公司和机构中，只有Aprecia和三迭纪先后进入了产品注册申报阶段，Spritam和T19两款产品各代表一种3D打印制药的技术方向。

围绕MED 3D打印技术，三迭纪建立了从药物剂型设计、开发方法，到智能制造全链条的技术平台，这样一种新兴技术颠覆了传统固体制剂的开发和生产方式。 传统制剂技术大多数通过混合或者包衣来控制药物和辅料在药物产品中的分布，因此不具备良好的微观精确控制与空间设计能力，并且难以实现复杂的组合型调控释放。MED 3D打印技术通过独特的药物制剂内部三维结构设计，可实现药物释放时间、部位、速率及模式的精准控制，比如零级释放、延迟释放、脉冲释放、结肠递送、胃滞留等，这些药物释放方式还可以进行灵活组合，便捷地实现药物复方。

这种对于药物释放或释放动力学组合的精准控制技术，使得三迭纪可以通过改变药物的代谢动力学开发更具临床价值的产品，尤其对于临床上根据疾病机制和药物作用原理需要复杂的程序化控制释放才能达到更好疗效的药物，如T19，MED 3D打印技术为这类产品的诞生提供了全新的思路和手段。

基于剂型设计的模型计算和3D打印数字化生产技术，三迭纪建立了全新的数字化制剂开发方法，称为“3D打印剂型源于设计（3D Printing Formulation by Design， 3DFbD）”。首先，从尚未被满足的临床需求出发设计药物释放的目标，然后从三迭纪剂型和材料数据库中选择合适的剂型结构和处方配比，快速打印原型，再通过溶出结果和目标释放曲线的比对，对剂型和处方进行校准，从而快速实现最优效的药时曲线。这变革了传统的长周期试错型的制剂开发方式，从而大幅提高药物产品开发的效率和成功率，降低开发时间和成本。 与IT行业技术的日新月异相比，半个多世纪以来制药行业的发展十分缓慢。前美国FDA药品评价与研究中心（CDER）负责人、即将接任FDA代理局长的Janet Woodcock在2011年10月美国药学科学家协会（AAPS）年会上所说，“当上个世纪50年代的制药专家走入今天的制剂生产车间，仍然会对当今的制药设备和工艺倍感熟悉。可以预测，接下来的25年，目前的制药技术将被灵活和高效的连续化生产和现代化制造技术取代。” 2017年1月，美国FDA发表综述，认为3D打印是一种代表未来的新兴制药技术[2]。2019年3月，中国CDE也发表综述，展望3D打印将加速个性化、智能化给药时代的到来[3]。

和传统制剂需要很多工序、复杂流程、大量设备、人工监管的生产过程相比，MED3D打印是一种简洁的连续化、智能化生产技术，进料、混匀、3D打印和包装4个步骤全自动完成，整个生产由数据采集与监视控制系统（SCADA）控制，配合过程分析技术（PAT），可以对关键工艺参数、中间体和终产品进行全过程的实时监测和生产反馈控制，能够提高药物产品质量，降低生产成本，也便于法规监管。2020年4月，MED3D打印技术在美国FDA新兴技术组（Emerging Technology Team， ETT）立项，ETT认为这是一种全新的调控释放的口服固体制剂生产手段，也高度认可这种全自动的集成PAT和反馈控制的工艺创新。 应用MED 3D打印技术，三迭纪开启了制剂开发与智能制药的新篇章。通过全新的剂型设计提高药物产品的有效性与安全性，通过智能的连续化生产方式提高药物产品的质量，无论是患者、药企、还是监管部门，都可从这项新兴技术中获益。 三迭纪联合创始人和首席执行官成森平博士表示：“药企和监管机构肩负着共同的使命，即为患者提供有效、安全的药物产品。三迭纪开发MED3D打印这样一种创新技术，致力于提高制剂开发效率，提升药物产品效果，并保障送到患者手中每一片药品的质量。T19的新药临床试验获批是MED 3D打印技术开发和应用的重要里程碑，标志着公司从技术开发期成功迈入了产品开发期，在这个时期，我们将通过自研产品的注册申报和临床研究，以及通过技术平台与其他药企合作开发新药，把新技术转化为高临床价值的药物产品。我们期待三迭纪探索出一条真正原创技术公司的发展之路，成长为具有全球影响力的跨国药企，这是我们这一代归国创业医药人共同追求的目标。” 三迭纪联合创始人和首席科学官李霄凌博士表示：“过去50年中，全球对制剂行业影响最大的公司是美国的Alza，在当时的时代背景下，他们将工程学、物理学、材料学等学科的理论转化为各种载药技术和创新制剂产品，从透皮剂到渗透泵，从植入剂到脂质体，这些原创的载药系统极大拓展了药物分子的疗效，它和大型药企合作开发药物产品，通过技术许可获得了商业的成功。我们觉得，三迭纪有着Alza类似的时代机遇，三迭纪也将通过许可知识产权和制定行业标准成为药物3D打印领域的重要技术提供商。我们相信3D打印药物技术，将成为未来制剂开发和生产的重要手段，三迭纪将充分发挥这一平台技术的优势，开发更多具有更优临床价值和更高产品质量的药物，同时，实现药物智能制造，推动全球制药产业的现代化。”(生物谷Bioon.com）