Cell Death Dis：两种信号传导蛋白在亨廷顿病中发挥着不同作用

十年前，布法罗大学研究人员揭开了神经科学领域的一个不解之谜：突变的亨廷顿蛋白（huntingtin, HTT）究竟是如何导致亨廷顿病的。他们发现HTT 就像神经元内的交通控制器，与其他对细胞功能和存活至关重要的蛋白一起，沿着称为轴突的神经元高速公路移动不同的货物。减少非突变型HTT 的数量，就会在神经系统中造成交通堵塞和路障。

如今，这些研究人员了解到了更多有关控制交通的 HTT 的信息。他们发现，在亨廷顿病患者的神经元中，两种特定的信号传导蛋白——GSK3β和ERK1，表达较多，因此他们阻止了这两种蛋白在具有突变型HTT的果蝇幼虫的神经元中发挥作用。对GSK3β的抑制实际上导致了轴突运输过程中较少的缺陷和较少的神经细胞死亡，而对ERK1的抑制则导致了更多的运输问题和更多的细胞死亡。

相关研究结果发表在Cell Death & Disease杂志上，论文标题为“Opposing roles for GSK3β and ERK1-dependent phosphorylation of huntingtin during neuronal dysfunction and cell death in Huntington’s disease”。

论文通讯作者、布法罗大学文理学院生物科学副教授Shermali Gunawardena博士说，“通过这些发现，我们认为ERK1可能会在亨廷顿病中保护神经元，而GSK3β可能会加剧亨廷顿病。有朝一日，治疗药物或许能以不同方式靶向这些信号传导蛋白——抑制GSK3β和促进ERK1，来治疗这种严重的致命性神经系统疾病。”

两种蛋白，两种相反的作用

当 HTT 基因发生突变时，它会重复过多的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）序列。为什么这会削弱一个人的身体和精神能力——通常从中年开始——目前还不清楚，因为HTT的目的和正常功能还没有完全了解。

Gunawardena及其团队此前已发现，HTT通过搭乘称为囊泡（vesicles）的特殊细胞载货工具，沿着轴突高速公路行进。这些囊泡本身是由称为动力蛋白（dynein）和驱动蛋白（kinesin）的马达蛋白移动的。

在HD iPSC衍生的神经元中，含有光膜的HTT上的蛋白质组学网络发生了显著改变

论文第一作者Thomas J. Krzystek说，“这一次，我们关注的是调节这个整个复杂运输系统的信号分子：一组称为激酶的蛋白。激酶通过在HTT和其他转运成分上附加分子标签（即磷酸基团）来对它们进行修饰。”

激酶GSK3β和ERK1引起了Gunawardena团队的注意，因为与正常神经元相比，它们在受亨廷顿病影响的神经元中上调。为了在活体生物中更好地了解这一现象，他们转而研究果蝇。抑制亨廷顿病果蝇幼虫体内的GSK3β，可以减少轴突阻塞和神经细胞死亡。这些果蝇甚至能够更好地爬行。

在之前的一项研究中，他们发现，GSK3β可指示马达蛋白是停还是走，GSK-3β过多或过少都会扰乱马达蛋白，并通过不同的机制导致交通阻塞。Gunawardena说，“因此，虽然GSK3β通常在神经元功能中发挥着积极作用，但在面对突变型HTT时，它似乎实际上可能会让糟糕的情况变得更糟。”

相反，抑制ERK1会增加轴突阻塞和细胞死亡。Krzystek说，“ERK1的水平显然对亨廷顿病很重要，但它是否真正调节了突变型HTT还不清楚。无论如何，ERK1通路的信号传导在亨廷顿病中都具有神经保护作用。”

Gunawardena团队还尝试提高ERK1的水平，发现它能减少交通阻塞和细胞死亡。Gunawardena说，“只要不影响ERK1可能参与的其他过程，未来的治疗就有可能提高患者的ERK1水平，从而减轻他们的神经细胞死亡。一旦细胞死亡，我们能做的就不多了，所以我们的全部研究都在试图找出导致细胞死亡的这些关键的早期过程，以及是否可以预防这种死亡。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Thomas J. Krzystek et al, Opposing roles for GSK3β and ERK1-dependent phosphorylation of huntingtin during neuronal dysfunction and cell death in Huntington's disease, Cell Death & Disease (2025). DOI: 10.1038/s41419-025-07524-0.