2021年9月HIV研究亮点进展

2021年9月30日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的9月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.Nat Commun：重大进展！利用包装ZFP-DNMT3A融合蛋白的外泌体在体内高效抑制HIV病毒
doi:10.1038/s41467-021-25839-2

在一项新的研究中，来自美国希望之城和澳大利亚格里菲斯大学的研究人员开发出一种新的抗HIV蛋白，可以抑制小鼠骨髓、脾脏和大脑中的HIV水平，并阻止这种病毒在这些部位中的复制。相关研究结果于2021年9月20日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Exosome-mediated stable epigenetic repression of HIV-1”。

从ZFP362和抑制结构域的融合中筛选强效的HIV-1抑制物。图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-25839-2。

他们开发了一种靶向HIV-1启动子的锌指蛋白（ZFP-362），它与DNA甲基转移酶3 A（DNMT3A）的活性结构域融合在一起而产生融合蛋白ZFP 362b-DNMT3A（ZD3A），以诱导HIV-1长期稳定的表观遗传抑制。细胞经改造后产生用编码这种HIV-1抑制蛋白的RNA包装的外泌体。他们发现，加载这种RNA的抗HIV-1外泌体抑制了病毒表达，而且这种抑制在人源化NSG小鼠模型中是由HIV-1的DNA甲基化驱动的。这些研究结果为开发外泌体介导的治疗性货物以便在表观遗传上抑制HIV-1感染的系统性递送平台铺平了道路。

他们的研究表明，科学家们可以对外泌体进行改造，使之将治疗性分子货物运送到难以到达的地方，包括几乎无法穿透的血脑屏障。这种创新的递送系统为未来铺平了道路：可以想象，经过改造的外泌体可以携带抑制传染病或重组遗传物质的分子货物，使病原体变得无害。

2.Science子刊：免疫检查点阻断和HIV疫苗组合使用有望治疗HIV感染
doi:10.1126/sciimmunol.abh3034

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学的研究人员通过使用慢性模拟猿猴免疫缺损病毒（SIV，它为HIV的猴子版本）/恒河猴模型，测试了在SIV疫苗中加入抗PD-1抗体是否能诱导SIV特异性T细胞并在ART中断后控制这种病毒。他们发现在ART治疗期间，使用CD40L加TLR7激动剂辅佐的DNA/改良安卡拉痘苗疫苗方案进行治疗性接种，可诱导出强大的、高度功能性的、SIV特异性的CD4+和CD8+T细胞反应。此外，该疫苗在淋巴结中诱导了可以归巢到B细胞滤泡中的SIV特异性CD8+T细胞。相研究结果发表在2021年9月3日的Science Immunology期刊上，论文标题为“PD-1 blockade and vaccination provide therapeutic benefit against SIV by inducing broad and functional CD8+ T cells in lymphoid tissue”。

在开始ART之前和疫苗接种期间，PD-1免疫检查点阻断的使用明显增加了血液和淋巴结中颗粒酶B阳性穿孔蛋白阳性CD8+T细胞的频率，增强了它们在B细胞滤泡生发中心的定位，并减少了HIV病毒库。

在ART中断后，与单独使用疫苗和单独使用ART的对照恒河猴相比，接受疫苗和抗PD-1抗体组合治疗的恒河猴显示出在淋巴结的T细胞区和B细胞滤泡中保留了颗粒酶B阳性CD8+T细胞，保持了较高的SIV抗原识别广度，显示对复发的病毒血症有控制，并提高了生存率。

3.Immunity：新研究揭示HIV特异性T细胞功能受损先于人体内的HIV控制丧失
doi:10.1016/j.immuni.2021.08.007

HIV病毒是躲避免疫系统的高手，利用各种方法阻止身体能够发现并杀死它。绝大多数HIV感染者需要每天服用药物来抑制这种病毒，从而阻止艾滋病（AIDS）产生。但是对于一小部分人来说，免疫系统和HIV之间的这场战斗看起来很不一样。他们被称为HIV控制者，他们的免疫系统可以抑制这种病毒而不需要任何药物治疗。虽然大多数HIV控制者可以无限期地抑制这种病毒，因而被称为持久HIV控制者（durable HIV controller），但是有些HIV控制者最终会失去对它的控制，需要药物治疗来实现病毒抑制，这样的人被称为流产HIV控制者（aborted HIV controller）。在一项新的研究中，来自美国拉根研究所、麻省理工学院和布莱根妇女医院的研究人员发现在这些流产HIV控制者中，在一类叫做细胞毒性T细胞的免疫细胞失去增殖和杀死HIV感染细胞的能力之后，就失去了对这种病毒的控制。相关研究结果于2021年9月7日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Functional impairment of HIV-specific CD8+ T cells precedes aborted spontaneous control of viremia”。

图片来自Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.08.007。

为了找到这些差异，这些作者比较了拉根研究所和加州大学旧金山分校的HIV控制者队列中几年来收集的样本。这项研究纳入17名流产HIV控制者和17名持久HIV控制者，后者的免疫系统在多年的观察中继续抑制HIV。

这些作者更仔细地观察了这两组人中的HIV特异性T细胞，着重关注是这些T细胞能够发挥其多种功能的程度。细胞毒性T细胞在遇到呈现HIV抗原的细胞时有两个重要功能。第一个是它们能够通过系统性地破坏被感染的细胞（称为细胞溶解）来杀死它们。第二个功能是它们的增殖功能：产生更多的HIV特异性T细胞，然后可以追捕和杀死其他被感染的细胞。

在失去HIV控制的人群中，T细胞的增殖和细胞溶解能力有明显的下降，这在失去HIV控制之前的样本中就可以看到，有时甚至是几年前。此外，这种功能障碍只见于对HIV的反应上；T细胞能够对其他病毒抗原作出正常反应。这些作者之前曾认为T细胞功能障碍会在失去HIV控制之后或期间出现，但是这项研究提供的证据显示，T细胞功能障碍实际上是在失去HIV控制之前出现的。

4.JAMANO：补锌与安慰剂对酗酒的HIV阳性成人死亡风险和HIV疾病进展的影响
doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.4330

补锌可以减少酒精相关的微生物感染和炎症发生。本研究的目的是评价补锌是否能降低酗酒的HIV/AIDS患者的死亡率和心血管疾病风险，降低炎症和微生物感染水平，减缓HIV疾病进展。本研究是一项在2013年至2015年招募的受试者中进行的双盲、随机对照试验。招募HIV和酒精成瘾的患者。他们在基线时未接受抗逆转录病毒治疗，并且过去30天大量饮酒。数据分析时间为2017年2月至2020年2月。

共254名受试者(男性184人[72%];平均[SD]年龄，34[6]岁)纳入试验。126名接受锌治疗，128名接受安慰剂治疗。参与者有较高的CD4细胞计数(平均[SD]， 521[292]细胞/mm3)， 188人(74%)在过去一周大量饮酒。在主要分析中，补充锌没有影响18个月时VACS指数评分的变化(锌的变化，平均值[SD]， 0.49 [14.6];中位数[四分位数范围]，0.0[−7.0到6.0];安慰剂的变化，平均[SD]， 5.5 [17.2];中位数[四分位数范围]，6.0[−6.0至14.0];调整平均差[AMD]，−4.68;95% CI，- 9.62 - 0.25;P=0 .06)或任何次要结果，包括CD4细胞计数的变化(AMD, 41.8细胞/mm3;95% CI，−20.3至103.8细胞/mm3;P=0.19)，Reynolds风险评分(AMD，−0.014;95% CI，−0.167 - 0.139;P= 0.85)，白细胞介素-6水平(AMD，−0.13 pg/mL;95% CI，−0.38 ~ 0.11 pg/mL;P= 0.30)，D-二聚体水平(AMD，−0.21μg/mL;95% CI，−0.48 ~ 0.07μg/mL;P=0 .14)，可溶性CD14水平(AMD，−38.01 ng/mL;95% CI，−166.90 ~ 90.88 ng/mL;P= .56)，肠道脂肪酸结合蛋白水平(AMD, 0.08 pg/mL;95% CI，−0.07 ~ 0.22 pg/mL;P= .32)和脂多糖结合蛋白水平(AMD，−0.09 ng/mL;95% CI，−0.23至0.06 ng/mL;P= .24)。在单个方案分析中，补充锌在统计学上显著影响18个月时VACS指数评分的变化(AMD， - 7.49;95% CI，−13.74至−1.23,P= .02);然而，补充锌的依从率为51%。

补充锌没有降低HIV/AIDS患者的死亡风险、CD4细胞计数、心血管疾病风险以及炎症或微生物易位的水平。补锌没有改变VACS指数评分，但可能受到低依从性的限制。

5.JAHA：HIV感染与心源性猝死风险的关系
doi:10.1161/JAHA.121.021268

与普通人群相比，艾滋病毒感染者心源性猝死(SCD)的发生率更高。HIV感染是否是独立的SCD危险因素尚未明确。近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，这项研究评估了来自于退伍军人老龄化队列研究的参与者，其是一项观察性纵向队列，由感染HIV和未感染HIV的退伍军人组成，根据年龄、性别、种族/民族和临床地点按1:2匹配。

本研究的基线是参与者在2003年4月1日或之后的第一次临床随访。参与者被随访至2014年12月31日。研究人员使用Cox比例风险回归评估了HIV感染、CD4细胞计数和/或HIV病毒载量是否与世界卫生组织(WHO)定义的SCD风险相关。

在144336名参与者（30%的HIV感染者）中，基线平均(SD)年龄为50.0岁（10.6岁），97%为男性，47%为黑人。在随访期间（中位数为9.0年），共发生了3035例SCD。调整可能的混杂因素后，HIV感染与SCD风险增加相关（风险比[HR]为1.14；95%CI为1.04-1.25）。在随时间变化的CD4和HIV病毒载量的分析中，与没有HIV的退伍军人相比，CD4计数<200个细胞/mm3（HR为1.57；95%CI为1.28-1.92）或病毒载量>500个拷贝/mL（HR为1.70；95%CI为1.46-1.98)的HIV感染者SCD风险增加。相比之下，CD4细胞计数>500个细胞/mm3（HR为1.03；95%CI为0.90-1.18）或HIV病毒载量<500拷贝/mL（HR为0.97；95%CI为0.87-1.09)的HIV感染者SCD风险没有增加。

6.CID：HIV感染者开始早期抗逆转录病毒治疗（CD4计数≥500细胞/μL）的病毒学结局更好
doi:10.1093/cid/ciz214

在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的人类免疫缺陷病毒(PLHIV)患者中，有效的病毒学抑制(VS)对于个人受益和减少人类免疫缺陷病毒(HIV)传播至关重要。尽管联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署(UNAIDS)关于到2020年90%接受抗逆转录病毒治疗的人实现VS的目标取得了进展，但一些挑战仍然存在。有人担心，在CD4细胞计数较高的开始抗逆转录病毒治疗的患者中，抗逆转录病毒治疗的依从性和VS可能减弱，因为他们可能无症状。事实上，抗逆转录病毒启动时较高的CD4计数以前曾与增加的病毒血症和病毒学失败(VF)有关。在临床状况良好且开始抗逆转录病毒治疗(ART)的患者中，CD4细胞计数较高的患者的依从性降低和人类免疫缺陷病毒(HIV)病毒抑制(VS)一直令人担忧。我们比较了抗逆转录病毒治疗前CD4计数的病毒学结果。

这项前瞻性队列研究包括自2014年1月以来开始抗逆转录病毒治疗的成年人。比较了VS(<400拷贝/mL)、确认的病毒学失败(VF)(连续2次病毒载量>1000拷贝/mL)和病毒反弹在基线CD4细胞计数层之间的差异。

研究样本包括1901名参与者。在所有6个月至30个月期间基线CD4计数≥500细胞/μL的参与者中，VS≥94%。在18 - 30个月期间，基线CD4计数≥500细胞/μL的参与者(3.3%)与CD4计数200-499细胞/μL的参与者(9.2%)相比，病毒载量升高(≥400拷贝/mL)的风险独立降低(校正相对风险，0.30[95%置信区间，0.12 - 0.74];P=0.01)。在基线CD4计数<200、200 -499和≥500细胞/μL的参与者中，VF的发生率分别为7.0、2.0和0.5 / 100人年(P <0.0001)。基线CD4计数≥500细胞/μL的参与者VF单独较低(校正危险比[aHR]， 0.23;P = .045)，基线CD4计数<200细胞/μL者的CD4升高3倍(aHR, 3.49;P <0.0001)。

7.JBMR：HIV感染与髋部骨折风险密切相关，与年龄，性别和并发症无关
doi:10.1002/jbmr.1874

在骨代谢方面，HIV相关骨病对骨折风险的影响仍不确定。大量研究发现，与普通人群相比，艾滋病毒感染者的骨密度更低，骨质流失率更高，但对低骨密度是否真的会导致艾滋病毒感染者骨折发生率更高的研究尚未得出结论。此外，科林和他的同事们还发现，艾滋病病毒感染者的首次骨折发病率与同年龄段的普通欧洲人群的发病率处于相同的范围内。目前认为HIV感染和抗逆转录病毒治疗对骨骼代谢有不利影响，但关于它们对骨折风险的影响的数据存在争议。因此我们进行了一项基于人群的队列研究，以探索HIV感染的临床诊断与髋部和主要骨质疏松性骨折风险之间的关系。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

数据来自SIDIAPQ数据库，该数据库包含西班牙加泰罗尼亚地区200多万患者(占总人口的30%)的临床信息。我们对数据库进行了筛选，以确定临床诊断为HIV感染的参与者，并确定了2007年至2009年40岁或40岁以上人群中发生的髋部和主要骨质疏松性骨折。此外，还从医院入院数据库中获得了与住院有关的骨折事故数据。使用COX回归模型估计HIV感染者和未感染者的风险比(HR)。模型根据年龄、性别、体重指数、吸烟状况、饮酒、口服糖皮质激素使用和共病情况(Charlson指数)进行调整。

在1118156名符合条件的参与者中，我们确定了2489名(0.22%)被诊断为艾滋病毒/艾滋病的受试者。经年龄和性别调整的HIV/AIDS的HR分别为6.2%(95%可信区间为3.5-10.9；p<0.001)和2.7%(2.01-3.5，p<0.001)；调整所有提到的潜在混杂因素后仍显著：HR4.7(2.4-9.5p<0.001)和1.8(1.2-2.5p=0.002)。按年龄分层后，年龄<59岁的患者艾滋病病毒感染与主要骨折的相关性减弱(调整后的HR1.35[0.88-2.07]，p=0.17)，但在年龄较大的患者中表现出更强的相关性(调整后的HR2.11[1.05-4.22]，p=0.035)。

8.CID：马拉韦罗在HIV-1感染孕妇体内的药代动力学变化
doi:10.1093/cid/civ587

马拉韦罗是C-C趋化因子受体5 (CCR5)的拮抗剂，在阻止HIV-1进入易感细胞中起重要作用。作为cART治疗的一部分，对CCR5-tropic HIV-1有效。成人或青少年马拉韦洛治疗的标准推荐剂量为300mg，每日两次，在同时给予增强蛋白酶抑制剂时剂量可以减少到150mg，每日两次。目前尚无资料描述妊娠期间使用马拉韦洛克的药代动力学和安全性，美国卫生与公众服务部的围产期指南也没有关于妊娠期间马拉韦洛克治疗或给药方案的建议

接受马拉韦洛克治疗的HIV感染孕妇在妊娠晚期和分娩后≥2周进行了强化的稳态12小时药动学分析。在分娩时采集脐带血样本和匹配的母亲血液样本。这些数据是在两项研究中收集的：P1026(美国)和Panna(欧洲)。计算药代动力学参数。

18名女性被纳入分析。大多数女性(12名；67%)每天服用150mg的马拉韦罗加蛋白酶抑制剂，2名(11%)的女性每天服用300mg不加蛋白酶抑制剂，4名(22%)接受替代方案。妊娠晚期和产后马拉韦罗的几何平均比率分别为0.72(90%可信区间，0.60-0.88)和0.70(0.58-0.85)。只有1名患者在孕期和产后的血药低谷浓度低于建议的50 ng/mL目标。马拉韦罗脐带血与母亲血液的比值中位数为0.33(范围为0.03-0.56)。接近分娩时病毒载量<50拷贝/毫升的有13例(76%)。所有儿童在检测时均为HIV阴性。（生物谷 Bioon.com）