Hepatology：SLU7可防止氧化应激保护肝脏分化，保护肝脏免受损伤

肝细胞去分化正在成为肝病进展的重要决定因素。成熟肝细胞特性的保持依赖于一系列关键基因，特别是转录因子肝细胞核因子4(hnf4α)，但也有像slu7这样的剪接因子。这些因素如何相互作用，变得失调，以及它们在导致肝病方面的损害的影响尚不完全清楚。从机制上讲，作者证明了SLU7通过其保护肝脏免受氧化应激的能力，在保持HNF4HNF4HNF41蛋白稳定性方面的独特作用。在此，SLU7被确认为应激颗粒蛋白质组的关键成分，应激颗粒蛋白质组是细胞抗氧化机制的重要组成部分。作者的结果将SLU7置于肝细胞身份控制的最高水平，确认SLU7是应激保护机制和肝脏分化之间的联系。这些发现强调了保存肝功能在保护肝脏免受损伤中的重要性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34170569/

全球慢性肝病的负担正在全球范围内上升，这主要是由于酗酒、热量摄入过多和久坐不动的生活方式的变化趋势造成的。重要的是，不管病因如何，慢性肝损伤进展都与肝功能的丧失有关，而肝功能的丧失是患者预后的重要决定因素。越来越多的证据表明，进行性肝功能障碍不仅仅是由于肝细胞实质的死亡和丢失所致。与转录重编程相关的剩余肝细胞的去分化，包括肝特异性基因表达的减少和胎儿异构体的重新激活，正在成为一个中心致病成分。然而，在这种去分化过程中所涉及的大部分分子机制仍不清楚。

肝细胞的识别依赖于属于不同功能网络的关键基因的正确表达和活性。这些转录因子包括转录因子，如主调控因子肝细胞核因子4α(hnf4)，hnf1hnf6Ccaat/增强子结合蛋白α和β(CEBP和CEBP)和叉头盒A(FoxA)，以及越来越多的剪接因子，包括富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子3(Srsf3)，剪接体成分slu7和上皮剪接调节蛋白2(Esrp2)。越来越多的人认识到这些转录和剪接因子网络的破坏发生在肝损伤中。在肝硬化患者(癌前状态)和肝损伤动物模型中观察到hnf4α表达降低或错位。此外，在人肝细胞癌中已经描述了HNF4α-P1到P2启动子的转换。重要的是，在胎肝中表达的P2启动子衍生的异构体缺乏成人高分化肝脏特有的P1启动子衍生的异构体中存在的N端反式激活结构域，并且差异地调节基因的表达。尽管hnf4中断的确切机制尚不清楚，但P1启动子衍生的hnf4α1亚型的重新引入限制了肝硬化和肝癌模型中成人到胎儿的重编程，恢复了肝脏的分化和功能。关于剪接因子网络，作者证明了小鼠肝脏slu7表达的下调导致成熟的肝脏转录程序重新连接到胎儿的转录程序，包括hnf4α-P1到P2启动子的开关。显著的是，SLU7表达的减少导致肝脏代谢和合成功能的丧失，肝细胞静止状态的破坏和基因组不稳定性的诱导。此外，作者还观察到肝硬化患者的肝脏和肝癌组织中slu7mRNA水平降低。综上所述，这些发现提示SLU7在人肝损伤中的下调可能参与了肝癌发生过程中观察到的肝细胞去分化和肝功能丧失。

参与SLU7介导的肝脏分化和功能保存的机制

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34170569/

在此，作者证实SLU7蛋白在人肝硬化和小鼠急、慢性肝损伤模型中表达下调。此外，作者还证明了SLU7在肝损伤过程中的下调确实介导了肝功能的丧失，并促进了损伤的进展。作者从机制上揭示了肝细胞特性的关键决定因素之间的等级关系，揭示了SLU7对HNF4SLU1调控的一种意想不到的机制。作者表明，hnf4slu7蛋白的稳定性，进而其功能，直接依赖于SLU7保护肝脏免受氧化应激的能力。总之，作者的结果将SLU7置于肝细胞身份控制的最高水平，确认SLU7是压力保护机制和肝脏分化之间的联系。此外，作者的研究结果强调了保护肝功能在保护急性和慢性损伤中的重要性，发现了新的干预靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

María Gárate-Rascón et al. SLU7 prevents oxidative stress-mediated HNF4α degradation preserving hepatic differentiation and protecting from liver damage. Hepatology. 2021 Jun 25. doi: 10.1002/hep.32029.