近期科学家们在人类炎性疾病研究领域取得的新进展！

目前全球大约有600-800万炎性肠病患者，炎性肠病是一种慢性的肠道疾病，其会诱发患者出现腹痛、急迫频繁排便、血便和体重下降；近年来科学家们对该疾病进行了大量研究，也取得了很多可喜的研究成果，本文中，小编就对近期相关研究成果进行整理，分享给大家！

ELF4或能作为一种人类机体炎症的转录调节子。

图片来源：Tyler, P.M., et al. Nat Immunol (2021). doi：10.1038/s41590-021-00984-4

【1】Nat Immunol：人类自身炎性疾病研究新发现：ELF4或能作为人类机体炎症的转录调节子

doi：10.1038/s41590-021-00984-4

目前研究人员并不是非常清楚专门用于限制炎性免疫细胞破坏潜力的转录因子。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Human autoinflammatory disease reveals ELF4 as a transcriptional regulator of inflammation”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种模拟炎性肠病的罕见儿童障碍背后的遗传原因，相关研究结果或有望帮助研究人员揭开一系列其它炎性和自身免疫性疾病的根源。

这项研究中，研究人员调查了一个非常神秘的案例，即一名小男孩因腹痛、间歇性发烧、多日腹泻和某腔溃疡入院接受治疗，研究人员对该名患儿和其健康父母进行基因组测序，结果发现，该男孩机体中携带有一种能阻断ELF4功能的遗传缺陷，ELF4是X染色体上的一种转录因子，其能调节大量其它基因的表达。

随后在与从事罕见病的研究人员联系后，研究人员发现了另外两名具有类似症状的男性儿童，其机体中携带有ELF4基因突变，研究人员将这种障碍命名为“ELF4缺陷的X连锁症”（DEX，Deficiency in ELF4， X-linked），目前研究人员发现了越来越多的病例。研究者Carrie Lucas教授说道，从患者开始进行研究，我们发现了一种在调节机体炎症上扮演根本作用的新基因。

因单一基因突变所诱发的炎性疾病在每5000名儿童中大约影响着1名儿童的健康。据研究者介绍，本文研究中的儿童所经历的症状与其它炎性肠病相关的疾病症状相似，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，这些疾病都被认为是损伤宿主机体组织的过度免疫系统反应所致。当识别出了ELF4基因突变后，研究者Lucas的实验室研究了其在来自患者机体培养中的细胞中所产生的影响效应，同时在小鼠机体中利用CRISRP基因编辑技术引入患者机体衍生的ELF4突变，结果证实，突变会干扰ELF4的功能，并会导致机体多种免疫细胞的炎性反应水平增加。

【2】BMJ：大量摄入超级加工食物或与机体炎性肠病发病风险增加直接相关

doi：10.1136/bmj.n1554

炎性肠病（IBD）是一种机体胃肠道的慢性炎症疾病，其包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，炎性肠病的病理生理学特征被认为与肠道粘膜的免疫系统激活有关，从而会对遗传易感性人群机体胃肠道的菌群失调产生反应。饮食会改变机体的微生物组并修饰肠道免疫反应，从而在炎性肠病的发病过程中扮演着关键作用。近日，一篇发表在国际杂志BMJ上题为“Association of ultra-processed food intake with risk of inflammatory bowel disease： prospective cohort study”的研究报告中，来自麦克马斯特大学等机构的科学家们通过研究发现，大量摄入超级加工食物或与高风险的炎性肠病发生直接相关。

超级加工食物包括已经包装好的烘焙食物和零食、发泡饮料、含糖谷物、含有添加剂的即食食品、重组的肉类和鱼类产品，这些食物中通常含有高水平的添加糖、脂肪和盐分，但缺乏微生物和纤维素。炎性肠病在工业化国家中的人群中非常常见，科学家们常常认为饮食因素在其中扮演着重要作用，但将超级加工食物与炎性肠病风险相关联的数据非常有限。为此，本文中，研究人员通过对生活在21个低、中和高收入国家年龄在35-70岁之间的116，087名成年人进行研究，详细分析了其饮食信息，并将其纳入到前瞻性城市农村流行病学调查计划（PURE Study）中，该研究分析了来自全球不同国家中的社会影响因素对人群慢性疾病的影响。

参与者在2003-2016年间加入到了这项研究中，同时其每三年接受一次评估，在平均9.7年的随访过程中，研究人员记录了被诊断为炎性肠病的参与者。研究期间，共有467名参与者患上了炎性肠病，包括90名克罗恩病患者和377名溃疡性结肠炎患者。在考虑了其它额外的影响因素后，研究者发现，大量摄入超级加工食物或与参与者炎性肠病发病风险增加直接相关。比如，相比每天摄入少于一份超级加工食物而言，每天摄入5份甚至以上超级加工食物的参与者患炎性肠病的风险会增加82%，每天摄入1-4份超级加工食物的参与者的风险则会增加67%。

研究者还发现，不同类别的超级加工食物或许都与炎性肠病风险增加相关。相比之下，白肉、红肉、乳制品、淀粉、水果、蔬菜和谷物似乎与参与者患炎性肠病无关。对于克罗恩病和溃疡性结肠炎而言，所得到的结果是一致的，进一步分析后研究者想基于参与者的年龄和地区来检测其患炎性肠病的风险，所得到的结果也是相似的，这就表明本文研究结果是可靠的。

【3】Nat Med：工程化的酵母益生菌或有望帮助治疗人类炎性肠病

doi：10.1038/s41591-021-01390-x

炎性肠病（IBD，Inflammatory bowel disease）是机体胃肠道的一种复杂慢性炎性障碍，由机体共生微生物和宿主细胞所产生的胞外三磷酸腺苷（eATP）能够激活嘌呤信号，并促进肠道炎症和病理学表现。生活在人类肠道中的微生物世界会对人类健康产生深远的影响，包括炎性肠病在内的多种疾病都与这些微生物的平衡有关，这表明，恢复微生物菌群正确的平衡或能帮助治疗疾病，目前市场上的许多益生菌（包括活的酵母菌和细菌）已经在健康肠道的背景下通过进化得到了一定的优化；然而，为了治疗诸如炎性肠病等复杂的人类疾病，研究人员就需要利用益生菌来发挥多种功能，包括关闭炎症的能力、逆转损伤且恢复肠道微生物组的功能。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease”的研究报告中，来自多伦多大学等机构的科学家们通过研究开发了一种“设计者益生菌”，这种经过改造的工程化酵母菌或能帮助诱导多种治疗炎性肠病的多种效应。

研究者Francisco Quintana博士表示，我们能赋予用来制造啤酒的酵母感知炎症并分泌抗炎性分子的能力，我们所开发的新平台为“Y-bots”（即“酵母机器人”），其或能帮助开发新型疗法来治疗肠道组织甚至更多机体组织所出现的疾病。此前研究结果揭示了肠道和影响大脑的疾病之间的关联，同时也强调了工程化的益生菌除了治疗炎性肠病外的其它治疗用途。

这篇研究报告中，研究人员利用酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)开发了特殊的益生菌，在基因魔剪CRISPR/Cas9的帮助下，研究人员引入了能感知炎症并对其产生反应的遗传元件，其能通过分泌特殊酶类来降解参与机体炎症发生的关键分子。这种工程化的酵母菌能分泌多种水平的酶类，这主要取决于肠道某个位置所存在的炎性信号的水平，这就意味着这种益生菌或许会对炎症产生一种高度局部化的反应；在小鼠机体中，这种工程化的酵母菌能成功抑制肠道炎症，并降低纤维化发生且能恢复肠道微生物组的平衡。

【4】Nat Commun：有益菌群GUT-108或有望帮助治疗多种人类炎性肠病

doi：10.1038/s41467-021-23460-x

环境因素、粘膜通透性和免疫调节缺陷能促进机体对一类介导多种炎性疾病的常驻肠道菌群产生过度活性的免疫反应；GUT-103和GUT-108是两种活体生物治疗性产品，其主要用于补充炎性肠病患者机体失调的微生物组中缺失或代表性不足的功能，并能帮助解决上游靶点，而并非靶向作用单一细胞因子来阻断下游炎性反应。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Rationally designed bacterial consortia to treat chronic immune-mediated colitis and restore intestinal homeostasis”的研究报告中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过研究发现，一种能补充炎性肠病患者机体失衡微生物组缺失或代表性不足功能的细菌群体，在人源化小鼠模型中或能预防并治疗慢性免疫介导的结肠炎，相关研究结果对于开发新型疗法来治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎至关重要。

研究者表示，这种疗法的设想就是恢复肠道中保护性细菌的正常功能，靶向作用炎性肠病的诱因，而不是利用传统的免疫抑制剂来治疗相应的疾病症状，因为这些免疫抑制剂能诱发诸如感染或肿瘤等副作用。GUT-103由17种细菌组成，其能相互协作来保护彼此并哺育彼此。GUT-108则是GUT-103的优化版本，其利用了与17种细菌相关的11种人类细菌，与其它无法在肠道中生存并快速通过系统的益生菌相比，这些组合允许细菌在结肠内停留更长时间。

综合试验报告标准(COSORT)研究流程图

图片来源：doi： 10.1093/ajcn/nqab094.

【5】Am J Clin Nutr：每日吃苹果可以降低肥胖者血浆中的炎性生物标志物

doi：10.1093/ajcn/nqab094

近日盖尔夫大学研究者在Am J Clin Nutr杂志上发表了一篇题为"Daily apple consumption reduces plasma and peripheral blood mononuclear cell-secreted inflammatory biomarkers in adults with overweight and obesity： a 6-week randomized， controlled， parallel-arm trial"的文章。作者研究表明在不减肥的情况下，每天食用6周的整个Gala苹果可能是一种有效的饮食策略，可以减轻肥胖相关的炎症，这种炎症加剧了心血管疾病的风险。

随着全球52%的成年人受到超重和肥胖的影响，迫切需要研究预防策略，以预防包括心血管疾病(CVD)在内的共病的发展，心血管疾病是全球目前的主要死亡原因。将超重和肥胖与这种并存联系起来是慢性低度炎症。循环炎症生物标志物C-反应蛋白在超重和肥胖者中升高，≥为3.0 mg/mL可预测心血管疾病的发生。超重和肥胖的部分原因是过度消费高饱和脂肪和单糖的加工食品和饮料，这是西方饮食的特征，但在其他地方也越来越多地消费。的确，西方饮食模式与CRP升高有关。相反，流行病学数据表明，富含植物性食物(包括水果)的饮食可以降低心血管疾病的风险和死亡率，并且与循环中的crp浓度呈负相关，与体重指数(Bmi)估计的肥胖无关。

苹果是世界上最常见的水果之一[占所有水果消费量的13%]，可能是因为其诱人的味道、方便和全年供应。经常食用苹果与C反应蛋白呈负相关；每天食用>138g(？2小)整个苹果的人患C反应蛋白≥3.0 mg/mL的风险降低。事实上，流行病学证据支持经常食用苹果在降低心血管疾病和相关事件(包括死亡率)风险方面的作用。这些联系可能归因于苹果丰富的微量营养素和纤维含量，以及越来越多的证据表明，水果和蔬菜的摄入与心血管疾病和心血管疾病死亡率的降低有关，多酚是关键的生物活性物质。一般来说，多酚具有良好的抗炎作用，这主要是由于它们的抗氧化作用和调节炎症细胞因子产生所涉及的细胞信号级联反应。苹果是西方饮食中酚类化合物的最大来源之一，与其他水果相比，苹果的游离酚类化合物比例最高，这表明它们具有优越的生物利用度。特别是红苹果，如嘎拉，是多酚的主要来源，果皮中的？含量是果肉中的2-6倍，这意味着整个红苹果(即带皮的)对健康有显着的好处。

【6】Int Immunol：来自热带山姜中的特殊化合物或能阻断炎症有效治疗人类多种炎性疾病

doi：10.1093/intimm/dxab016

核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR）家族pyrin结构域蛋白3(NLRP3)炎性小体是一种多蛋白复合体，其能诱发Caspase-1介导的IL-1β的产生和细胞焦亡（pyroptosis）过程，而其功能失调常常与炎性疾病的病理机制有关。ACA（1′-acetoxychavicol acetate）是热带姜山姜（Alpinia species）根茎中的一种天然化合物，其拥有抗菌、抗过敏和一定的抗癌特性。

许多天然化合物都有着多种抗炎性和其它有益特性，人类一直在利用这些特性用作药用；然而这些健康促进效应背后的特殊分子机制研究人员却并不清楚，其中ACA就是一个主要的例子；日前，一篇发表在国际杂志International Immunology上题为“1′-acetoxychavicol acetate inhibits NLRP3-dependent inflammasome activation via mitochondrial ROS suppression”的研究报告中，来自日本奈良先端科学技术大学等机构的科学家们就通过研究揭示了ACA是如何帮助有效治疗人类炎性疾病的。

研究人员发现，ACA能通过降低线粒体中活性氧自由基（ROS）的水平来减缓线粒体的损伤，从而阻断名为NLRP3炎性小体的关键蛋白复合体的激活，诸如炎性肠病等多种炎性疾病往往会表现出该复合体的不恰当或慢性激活。此前研究结果表明，NLRP3炎性小体能通过分泌IL-1β分子在促进炎性发生上扮演着非常重要的角色。其或能扮演信使的角色来招募多种免疫细胞至损伤或感染位点；其它研究则揭示了ROS的产生如何帮助诱发NLRP3炎性小体的激活。其他研究人员发现，ACA能减少特定免疫细胞中ROS的产生，于是本文研究中，研究人员就非常好奇是否这种化合物能够影响NLRP3炎性小体的功能。

【7】Gut：揭示在炎性肠病中开启组织修复的分子机制和过程

doi：10.1136/gutjnl-2020-322146

近日，一篇刊登在国际杂志Gut上的研究报告中，来自鲁汶大学等机构的科学家们通过对人类和小鼠进行研究开发了一种新方法，其能指挥免疫系统细胞来帮助修复肠道中的组织损伤；这或许有望帮助开启炎性肠病的有效治疗方法，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病等。当功能正常时，免疫系统会保护机体抵御有害因子的侵袭，比如细菌和病毒等，但在诸如炎性肠病等状况下，免疫系统则能够攻击肠道中的组织，从而形成溃疡、疼痛和机体不适感。目前全球大约由390万女性和300万男性患有炎性肠病，而且患者数量一直在不断上升。

由于炎性肠病的起源研究人员并不清楚，因此治疗上通常重点关注如何减少机体免疫反应来限制炎症及所产生的疾病症状，但这也会妨碍到参与修复损伤肠道组织的部分免疫系统的功能，比如，巨噬细胞就在炎症和组织修复过程中扮演关键角色，其会吞噬外来入侵者，清理损伤细胞所产生的碎片，并释放特殊物质指导机体炎症或修复过程。

研究者Gianluca Matteoli教授说道，我们的想法就是在炎性肠病中巨噬细胞迁移到损伤组织中对于刺激其损伤部位的修复是非常必要的；为此这项研究中，研究人员就进行了一系列研究来证实这种想法；当他们观察多名炎性肠病患者肠道中的巨噬细胞时，发现了一类能对前列腺素E2（PGE2）产生反应的细胞亚群，前列腺素是免疫系统中与组织再生相关的信使分子。

【8】Cell Host & Micro：免疫球蛋白IgA或能靶向作用炎性肠病患者机体一类特殊的微生物群落！

doi：10.1016/j.chom.2020.12.003

近日，一项刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Immunoglobulin A Targets a Unique Subset of the Microbiota in Inflammatory Bowel Disease”的研究报告中，来自美国布朗大学等机构的科学家们通过研究发现，免疫球蛋白A或能靶向作用炎性肠病中一个特殊的微生物群亚群。炎性肠病（IBD，inflammatory bowel disease）的免疫发病机制被认为是宿主遗传因素和肠道生态失衡共同导致的结果，此前对一小部分IBD患者进行的研究结果表明，促炎性细菌类群往往会被分泌性的免疫球蛋白IgA高度覆盖。

这项研究中，研究人员利用细菌荧光激活细胞分选技术结合16S rRNA基因测序技术（IgA-SEQ）进行研究，分析了一个较大队列IBD患者机体中肠道微生物的IgA覆盖情况，同时还识别出了与疾病和疗法相关的特殊细菌。研究者发现了43种细菌群相比对照而言能够展现出显著高水平的IgA覆盖状况，其中8种细菌群表现出了不同的IgA覆盖，但相对丰度类似。与对照组相比，利用抗TNF-α疗法治疗的患者往往会表现出显著改变的微生物特异性IgA反应；此外，增加颤螺旋菌属(Oscillospira)细菌IgA的覆盖情况往往与手术时间的延迟有关；相关研究结果表明，分析IgA对微生物群的反应或能揭开潜在的疾病修饰细菌群落，并能解释IBD临床治疗过程中能够被改进的生物标志物。

除此之外，本文的研究亮点包括：1）研究人员利用IgA-SEQ技术对一大批IBD患者进行了IgA覆盖细菌群落的评估；2）IgA-SEQ技术能识别出与相对丰度进行比较的不同的IBD相关细菌群落；3）接受抗INF-α疗法治疗的患者能够表现出微生物改变的特异性IgA反应；4）颤螺旋菌属细菌的IgA覆盖包膜或与IBD患者手术时间延迟直接相关。

图片来源：John Chang

【9】揭秘一类特殊的杀伤性T细胞如何在炎性肠病发病过程中失控？

一项最新研究结果表明，患者自身免疫系统中一种名为杀伤性T细胞的成员发生故障或许是诱发炎性肠病的罪魁祸首之一，而这一研究发现或为科学家们开发治疗炎性肠病的新型疗法提供新的线索。炎性肠病分为两种类型，即溃疡性结肠炎和克罗恩病，前者会影响结肠组织，而后者则会影响整个消化道；研究者认为，当机体过度活跃的免疫系统攻击肠道中无害的细菌时就会诱发炎性肠病，尽管治疗炎性肠病的疗法很多，但并没有一种有效的长期疗法，这就使得很多患者并没有更好的治疗选择。在一项研究中，研究人员对来自健康个体血液和肠道中的免疫细胞进行分析，并且与溃疡性结肠炎患者机体的细胞进行比较后揭示了炎性肠病患者机体免疫系统功能失调的分子机制；目前的治疗方法或许并非是永久性的，其中原因有很多，但其中一个原因科学家们并没有完全理解免疫系统到底是如何参与炎性肠病发生的，他们希望通过深入的研究能填补这一研究空白，并开发出通过靶向作用正确免疫细胞来治疗炎性肠病的新型策略。

免疫系统分为先天性免疫系统和后天性免疫系统，前者是机体的第一到防线，其行动迅速能在几分钟到几小时内发挥作用；但这一系统一般只会感知由微生物所引起的变化，并不会针对特定的病原体做出有针对性的反应，这意味着会有一些入侵者被忽略掉。后天适应性的免疫系统则能检测到特殊的威胁，但其响应速度较慢，往往需要几天时间才能启动，T细胞就是后天适应性免疫系统的一份子，其可以进一步被分为CD4+和CD8+ T细胞。CD4+ T细胞是帮助其他免疫细胞的帮手，其能通过释放名为细胞因子的可溶性分子来诱导炎症；而CD8+ T细胞也能够释放细胞因子，但其主要功能是杀灭被微生物入侵者所感染的细胞，这就是为何CD8+ T细胞通常被称为“连环杀手”的原因了。

【10】Inflammopharmacology：开发出有效治疗多种炎性疾病的新型疗法

doi：10.1007/s10787-020-00715-5

日前，一项刊登在国际杂志Inflammopharmacology上的研究报告中，来自利物浦大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种新型药物疗法对机体应对炎症免疫反应的潜在效益。在诸如骨关节炎、COVID-19等一系列炎性疾病中，当宿主机体免疫系统过度或不受控制地激活时，就会发生很多并发症和广泛的组织损伤，因此寻找新方法来选择性地控制这种过度活性或许就能产生重要的临床效益。

为了维持机体健康，机体就需要产生一种有效的免疫反应，否则我们就会屈服于压倒性的感染，甚至是日常的细菌；然而有时候机体的免疫系统会变得异常活跃，并会通过炎症来诱发损伤，即使是在没有任何感染的情况下也是如此；实际上，诸如风湿性关节炎和骨关节炎等风湿性疾病都是由炎症引起的，科学家们一直在寻找方法来选择性地阻断过度免疫反应对机体的损伤效应。

中性粒细胞就是血液中最为丰富的免疫细胞，其会被快速派遣到机体感染部位，通过破坏感染性有机体并产生细胞因子信号蛋白来完成挽救生命的抗菌功能，细胞因子能够帮助协调其它免疫系统细胞的招募和活动，从而有效对抗感染，目前有很多证据表明，这些细胞是很多风湿性疾病发生背后的重要因素。

在某些状况下，如果细胞因子的水平过高，其就会诱发细胞因子风暴，进而产生较高水平的严重而，从而导致血管阻塞和破裂，影响机体完整的循环系统，细胞因子风暴会促进机体产生巨大的损伤、多器官衰竭、败血症甚至死亡，同时其在严重COVID-19发生过程中也扮演着关键角色。很多年以来，科学家和临床研究人员都想理解抑制中心粒细胞后所产生的潜在效益，但在不削弱机体应对感染的免疫反应的情况下想要做到这一点似乎是不太现实的。（生物谷Bioon.com）

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