Nat Neurosci：科学家识别出治疗阿尔兹海默病的新型疗法靶点！

2021年7月13日 讯 /生物谷BIOON/ --理解蛋白质水平的组织特异性遗传控制机制对于揭示基因调节的后转录机制非常重要；近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Genomic atlas of the proteome from brain， CSF and plasma prioritizes proteins implicated in neurological disorders”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了阿尔兹海默病的潜在新型疗法靶点，同时还发现了当前的药物或能有效攻击这些靶点来治疗疾病。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41593-021-00886-6

这些潜在的靶点是导致大脑中淀粉样蛋白积累的缺陷蛋白质，其会导致患者出现记忆问题和思考问题，而这些问题均是阿尔兹海默病发病的特征。目前研究人员已经发现了15种被FDA批准的药物能用于其它治疗目的，这就为临床试验提供了一定的可能，或许还要比通常情况下更早地开展临床试验。此外，研究人员通过实验还得到了7种药物，其或有望治疗与帕金森疾病相关的错误蛋白质，其中6种用于中风，1种用于治疗ALS。几十年来，科学家们一直努力研究，通过靶向作用疾病过程中的关键基因来开发新型阿尔兹海默病疗法，但收效甚微。这种方法往往会产生死胡同，因为很多基因并没有从根本上改变大脑中发挥作用的蛋白质。而本文中，研究人员通过重点关注大脑和其它组织中的蛋白质，采用了一种新方法进行研究。

研究者Carlos Cruchaga说道，我们利用人类样本和最新技术来更好对理解阿尔兹海默病的生物学特性；而利用阿尔兹海默病样本，我们就能够识别新型基因、可药用的靶点以及FDA批准的化合物，其能与靶点潜在作用并可能减缓或逆转阿尔兹海默病的进展。科学家们重点研究了阿尔兹海默病患者和非患者大脑、脑脊液和血浆中的蛋白质水平，其中一些基因所编码的蛋白质与该疾病风险有关，当识别出这些蛋白后，研究人员将相关研究结果与影响这些蛋白质的现有药物的几个数据库进行了比较。这些药物是FDA批准且所有关于这些药物的安全数据能够得到，有了对这些药物的安全性的了解，所以我们能直接跳到临床试验。

Cruchaga博士说道，与此前确定的与阿尔兹海默病相关的基因相比，本文中我们重点关注了拥有特定优势的关键组织中的蛋白质水平。对阿尔兹海默病的经典遗传学研究尝试将基因突变与疾病关联起来，但我们都知道，基因携带者构建蛋白质的指令，当这些蛋白质水平过高或过低时就会导致诸如阿尔兹海默病等疾病发生；为了理解阿尔兹海默病的生物学特征，我们就应该研究蛋白质而并非仅仅研究基因。举个例子，几十年前，研究人员将APOE基因与阿尔兹海默病关联了起来，即使过了这么久，他们仍然不清楚该将引入和促进疾病的发生。

而这项研究中，研究人员发现，APOE基因或能改变大脑组织和脑脊液中多种蛋白质的水平，而且，与TREM2基因相关的蛋白质的改变或与阿尔兹海默病风险直接相关，理解这些风险基因影响蛋白质水平的分子机制或能帮助识别出导致疾病发生的关键通路。过去的研究帮助识别出了50种与阿尔兹海默病相关的遗传信号，但仅有少数负责这些信号的基因被发现，而重点研究这些组织中的蛋白质水平或能帮助揭示其它40多个似乎与阿尔兹海默病风险相关的遗传信号所发生的情况。

pQTLs的特性。

图片来源：Yang, C., et al. Nat Neurosci (2021). doi：10.1038/s41593-021-00886-6

这项研究中，研究人员分析了来自美国1537名个体机体中收集的大脑组织、脑脊液、血浆等样本进行研究，分析了这些组织中的蛋白质和基因；其中一半的样本来自临床诊断的阿尔兹海默病患者中，另一半则来自认知正常的参与者群体中。随后研究人员测定了大脑、脑脊液和血浆等样本中的特殊蛋白质水平，在研究对象中，有274种蛋白质与疾病发生有关，其中血浆中有127个，脑组织中仅有32个。研究者将本文研究发现和机器学习技术应用到了识别识别蛋白质的差异，并能帮助重点研究会促进导致阿尔兹海默病损伤的特殊蛋白。

研究者表示，他们有靶点，尽管他们并不是所有这些靶点都会发挥作用，或者说识别出的所有化合物都能阻断疾病的进展，但我们有一个真正的假设；研究者期望有一天能从这些遗传学研究中汲取经验来实现更大的飞跃。综上，本文研究结果表明，这项首次多组织研究对于绘制基因组相关研究的图谱映射到基因组功能研究上，从而能为发现新型通路并识别神经性疾病的药物靶点提供了新的线索和希望。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yang, C., Farias, F.H.G., Ibanez, L. et al. Genomic atlas of the proteome from brain, CSF and plasma prioritizes proteins implicated in neurological disorders. Nat Neurosci (2021). doi：10.1038/s41593-021-00886-6