Science子刊：揭示胶质母细胞瘤对生物素分布具有依赖性，靶向这种依赖性有望治疗这种致命脑癌

2021年9月15日讯/生物谷BIOON/---胶质母细胞瘤是一种最具侵略性的脑瘤，也是成人中最常见的危险性脑瘤；它们弥漫性地生长在健康的脑组织中，扩散迅速，因此几乎不可能通过手术完全切除。它们无视手术、放疗和化疗的联合治疗，通常继续不受控制地生长。即使是在某些情况下对其他类型的癌症取得良好效果的免疫疗法，到目前为止也对这些恶性脑瘤没有效果。虽然手术、放疗和化疗等治疗方法可以帮助缓解几个月的症状，但在大多数情况下，肿瘤细胞在治疗后重新生长，癌症复发。

胶质母细胞瘤可能产生于神经胶质干细胞或祖细胞。某些基因突变或那些已知有其他癌症和放疗史的患者可能容易患脑癌。由于胶质母细胞瘤对标准疗法的抵抗力，肿瘤复发总是不可避免的。此外，这些肿瘤细胞的浸润性意味着通常不可能通过手术完全切除它们。

在一项新的研究中，来自新加坡国立大学杨潞龄医学院的研究人员发现美国食品药品管理局（FDA）批准的抗真菌药物硫康唑（sulconazole）对胶质母细胞瘤细胞有抗癌特性。相关研究结果发表在2021年9月3日的Science Advances期刊上，论文标题为“A chemical biology approach reveals a dependency of glioblastoma on biotin distribution”。

对这种化合物的深入调查显示，它与生物素（维生素H）---作为代谢酶的重要辅助因子和组蛋白的修饰剂---竞争，使其能够抑制依赖生物素的代谢酶的正常功能和特定组蛋白修饰相关的基因表达。这损害了胶质母细胞瘤的代谢和表观遗传学，从而损害了胶质母细胞瘤细胞的生长和浸润性。

在哺乳动物细胞中，全羧化酶合成酶（holocarboxylase synthetase, HLCS）是一种起到将生物素分配给生物素依赖性蛋白的酶。在小鼠模型中，HLCS基因沉默能减轻胶质母细胞瘤的致瘤性---形成肿瘤的倾向。HLCS的高表达也与胶质母细胞瘤和劣质胶质瘤患者的结局有关。虽然HLCS存在于健康人中，但是它在胶质母细胞瘤患者的肿瘤中的表达增加。HLCS表达较高的胶质母细胞瘤细胞将能更好地将生物素供应给依赖生物素的代谢酶和组蛋白，这导致胶质母细胞瘤的增殖性和浸润性更强。因此，胶质母细胞瘤对生物素分布的依赖性表明，可以探索合理地共同靶向生物素依赖性代谢和表观遗传途径来根除胶质母细胞瘤。

鉴定出硫康唑是一种之前未知的抗胶质瘤干细胞化合物，图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abf6033。

论文通讯作者、新加坡国立大学杨潞龄医学院生理学系助理教授Derrick Ong说，“由于生物素存在于各种食物来源中，包括豆类、蛋黄和内脏，并且通常作为一种补充剂食用，这些发现提出了一个重要的考虑，即调节胶质母细胞瘤患者的生物素摄入。这一发现也将为从现有或新的小分子抑制剂中开发药物组合，以对抗一些依赖生物素的代谢酶和组蛋白修饰，从而削弱胶质母细胞瘤；其中的一些药物组合已经在癌症治疗中得到积极探索。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jeehyun Yoon et al. A chemical biology approach reveals a dependency of glioblastoma on biotin distribution. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abf6033.