生物谷推荐：1月必看的重磅级研究Top10

转眼间1月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

胰岛素和FGF1或能利用不同独立的通路来调节机体的血糖水平。

图片来源：Salk Institute

【1】Cell Metabol：除了胰岛素外 科学家又发现了另一种能调节机体血糖水平的特殊分子—FGF1！

doi：10.1016/j.cmet.2021.12.004

100年前，胰岛素的发现为数百万名糖尿病患者打开了一扇通往生命和希望的大门，从那时起，机体胰腺所产生的胰岛素就被一直认为是治疗以高血糖为特征的疾病（比如糖尿病）的主要手段，近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways”的研究报告中，来自索尔克研究所等机构的科学家们通过研究发现了第二种分子，即由脂肪组织所产生的一种类似于胰岛素的分子，其能有效且迅速地调节机体的血糖水平，相关研究结果或有望帮助科学家们开发出治疗糖尿病的新型疗法，并同时也为科学家们研究新陈代谢的新途径奠定了一定的基础。

文章中，研究者表示，名为FGF1的激素分子或能通过抑制脂肪的分解过程来调节机体的血糖水平，与胰岛素一样，FGF1能通过抑制脂解作用（lipolysis）来控制机体血糖，但这两种激素往往以不同的方式来发挥作用；重要的是，这种差异会使得FGF1被用来安全且成功地降低遭受胰岛素抵抗的患者机体的血糖水平。研究者Ronald Evans说道，找到能抑制脂解作用并降低血糖水平的第二种激素是一大科学突破，如今我们识别出了能调节脂解作用的关键分子，这或许就能帮助理解机体是如何管理能量储存的。

当我们进食时，富含能量的脂肪和葡萄糖就会进入到血液中，胰岛素通常能将这些营养物质运输到肌肉和脂肪组织的细胞中，在那里其要么会被立即使用要么会被储存起来后期使用；在胰岛素抵抗的人群中，葡萄糖并不能有效地被从血液中移除，而高水平的脂解作用会增加机体脂肪酸的水平，这些额外的脂肪酸就会加速肝脏中葡萄糖的产生，并使得已经很高的葡萄糖水平变得更为复杂，此外，脂肪酸还会在器官中积累，从而加速胰岛素抵抗的发生，其是糖尿病和肥胖的主要特征。此前研究人员发现，注射FGF1能明显降低小鼠机体的血糖水平，而慢性的FGF1疗法则能缓解机体的胰岛素抵抗，但其如何发挥作用的，至今研究人员尚不清楚。

【2】Cell Geno：新突破！乳腺癌或能被分为12个独特的生物群！

doi：10.1016/j.xgen.2021.100067

乳腺癌被分为多种不同的组织学类型，而目前研究人员对许多较为罕见的乳腺癌类型的特征描述非常有限。近日，一篇发表在国际杂志Cell Genomics上题为“Molecular analysis of TCGA breast cancer histologic types”的研究报告中，来自北卡罗来纳州立大学莱恩伯格综合癌症中心（音译）等机构的科学家们在融合两种关键的研究乳腺癌的方法上向前迈出了一大步，两种方法包括一种是通过遗传学分析，另一种是通过观察细胞的结构或其病理学表现；如今研究人员能将两种方法结合起来，这还要归功于联邦组织的癌症基因组图谱（TCGA）乳腺癌数据集资源所带来的长达十年的努力，科学家们发现了遗传学和病理学分类之间有很多一致之处，为此他们开发了一种新方法，其能利用这两个系统的数据并得出一种新方法，将乳腺癌分为12个不同的生物群/组。

研究者Charles Perou博士表示，我们早就知道，乳腺癌并不是一种疾病，如今通过多年的分子研究以及几十年的病理学知识，我们开始将其二者整合为一种语言；这或许能大大促进科学家们未来的研究，并使得分子研究结果能更快地转化到病理实验室以供临床使用。WHO很早就根据肿瘤细胞的特殊形状、结构和尺寸将乳腺肿瘤分为多种类型，最常见的乳腺癌已经被定义为浸润性导管乳腺癌，其在所有乳腺癌中占到了70%-80%的比例，尽管这种占据主导地位的乳腺癌类型引起了科学家们长期的关注和研究，但最新研究发现，较为罕见的乳腺癌类型往往更能让研究人员取得新的研究发现。

TCGA中1万多份33种不同类型的癌症或能让研究人员深入探索此前未知但较为罕见的乳腺病理学特征；然而，获得足够数量的样本来充分研究罕见的癌症类型和亚型对于科学家们儿或许是一大挑战，但由研究者Perou领导的TCGA乳腺癌研究团队就能获得足够的含有至少6种罕见乳腺癌类型的样本，其每一种都能产生非常特殊的分子特征。值得注意的是罕见的化生性癌（rare metaplastic carcinomas），其是一种预后较差的乳腺癌亚型，通过比较整个TCGA中1万份肿瘤样本的差异，研究者发现，一些化生性癌或与黑色素瘤和肉瘤密切相关。

【3】Cell Rep：科学家开发出一种有望治疗人类精神分裂症的潜在新型疗法

doi：10.1016/j.celrep.2021.109950

前额叶皮质（prefrontal cortical）GABA能功能障碍是精神分裂症中最一致的发现之一，而且其可能还会导致认知功能障碍的发生。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“mGlu1 potentiation enhances prelimbic somatostatin interneuron activity to rescue schizophrenia-like physiological and cognitive deficits”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究在中枢神经系统中识别出了一种名为mGlu1的蛋白，其或能作为开发精神分裂症新型疗法的潜在靶点。

精神分裂症影响着全球大约1%的人口的健康，从历史上来讲其一直难以进行治疗；当前经临床批准的抗精神病药物能有效减轻患者的“正面疾病症状”，比如幻觉和妄想等，但不能治疗患者的“负面疾病症状”，比如与该疾病相关的不合群、缺乏动力和认知缺陷等，这篇最新研究中，研究人员重点识别了一种新方法来治疗患者所出现的正面和负面症状。当大脑中名为前额叶皮质的区域变得异常活跃时就会引发精神分裂症，因为连接神经元回路或神经元组的中间神经元会变得功能异常，且会停止调节神经元的活性，目前研究人员正在尝试调节这些细胞的活性。

当识别出mGlu1（代谢性谷氨酸受体亚型1，metabotropic glutamate receptor subtype 1）能作为一种潜在的可药用靶点后，研究人员就利用能增强其功能的化合物（PAM，一种正向的异生调节剂）来对其进行测试，利用这种化合物，研究人员发现，增强mGlu1的活性就能选择性地增强特殊抑制性中间神经元的活性，并恢复其抑制所控制的神经回路的活性。此外，研究者还发现，通过利用PAM就有望逆转人类精神分裂症患者的机体疾病症状或特征，相关研究结果表明，利用PAM来增强mGlu1的活性或能作为一种治疗精神分裂症的有效疗法。

靶向CD5的脂质纳米颗粒在体外产生功能性的、基于mRNA的FAPCAR T细胞。

图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abm0594。

【4】Science：重大突破！注射脂质纳米颗粒封装的mRNA在体内产生CAR-T细胞，可显著逆转心脏纤维化

doi：10.1126/science.abm0594

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现类似于基于信使RNA（mRNA）的COVID-19疫苗，一种实验性免疫疗法只需注射一次mRNA就能暂时重编程患者的免疫细胞以攻击特定靶标。相关研究结果发表在2022年1月7日的Science期刊上，论文标题为“CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury”。

这些作者证实这种新方法利用mRNA制剂重编程这种强大的称为T细胞的免疫细胞，经过重编程的T细胞可以攻击心脏成纤维细胞。心力衰竭通常部分上是由这些成纤维细胞驱动的，它们对心脏损伤和炎症作出的反应是长期过度地产生纤维物质，使心肌变硬，从而损害心脏功能---这种情况称为纤维化（fibrosis）。在模拟心力衰竭的小鼠实验中，这些经过重编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致了心脏纤维化的显著逆转。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管研究教授Jonathan A. Epstein博士说，“纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝病和肾功能衰竭，这种技术可能成为解决巨大医疗负担的一种可扩展和可负担的方式。不过，最值得注意的进展是在不用从患者体内提取出T细胞的情形下能够针对特定的临床应用对它们进行基因改造（即重编程）。”

【5】Nutrients：吃葡萄或能增加机体肠道生物群落的多样性并帮助降低机体的胆固醇水平

doi：10.3390/nu13113965

葡萄能为机体提供丰富的多酚类物质和纤维素；近日，一篇发表在国际杂志Nutrients上题为“Effect of Standardized Grape Powder Consumption on the Gut Microbiome of Healthy Subjects： A Pilot Study”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现证据表明，吃葡萄或会增加机体的肠道生物群落多样性并帮助降低机体血液中的胆固醇水平；文章中，研究人员描述了其如何给予志愿者摄入为期四周的葡萄粉的相关实验。

此前研究结果表明，多吃水果（比如苹果和葡萄）或能促进机体血管的健康，因为这些水果中含有多酚类物质，其是一种抗氧化剂。摄入诸如此类水果或能帮助降低血糖和机体血压水平；而在某些情况下，摄入多酚类物质或许还能帮助降低机体炎症，其是诱发心脏病的一种诱因，这篇研究报告中，研究人员就通过研究分析了摄入葡萄给机体健康带来的潜在益处。

为了理解更多可能的积极性健康效益，研究人员招募了19名健康志愿者，每名志愿者都摄入了一种特殊的饮食模式，为期四周时间，这种饮食模式含有低水平的多酚类物质和纤维素，随后每名参与者摄入了相同的饮食，但饮食中加入了葡萄粉；研究人员让参与者每天摄入46克葡萄粉，其相当于两份葡萄，随后研究人员在实验的两个阶段收集了志愿者的粪便、血液和尿液样本。

【6】AJCN：连续5年摄入高剂量的维生素D补充剂或许并不会降低人群患心血管疾病或癌症的风险！

doi：10.1093/ajcn/nqab419

在观察性研究中，研究人员发现，机体维生素D的不足或与心血管疾病和癌症风险增加有关，但补充维生素D的好处证据或许非常有限；近日，一篇发表在国际杂志The American Journal of Clinical Nutrition上题为“Vitamin D supplementation and prevention of cardiovascular disease and cancer in the Finnish Vitamin D Trial—a randomized controlled trial”的研究报告中，来自东芬兰大学等机构的科学家们通过研究发现，连续5年服用比推荐剂量高得多的维生素D或许并不会影响老年男性和女性的总体死亡率和心血管疾病或癌症的发病率。

在人群研究中，机体中较低水平的维生素D或与多种慢性疾病和过早死亡的风险增加有关，然而，从这种观察性研究中并不能直接推断出使用维生素D补充剂就能降低疾病或死亡的风险。2010年代初期，一些国家开始进行大规模的维生素D试验，来分析摄入高于推荐剂量的维生素D对机体患病风险的影响，其中之一就是2012-2018年间在东芬兰大学所进行的芬兰人群维生素D试验（FIND）。

在这项试验中，研究人员共招募了2495名参与者，包括60岁及以上的男性参与者和65岁及以上的女性参与者，这些参与者被随机分配到安慰剂组或每天接受40或80微克（1600 IU或3200 IU）的研究组中，所有参与者在实验开始时并未患心血管疾病和癌症，同时研究人员允许其使用自己的维生素D补充剂，每天最多摄入20微克（800 IU），这一剂量也是在试验开始时这个年龄组参与者的建议摄入量；在试验开始和试验期间，研究人员使用研究表格来收集参与者的生活方式、营养、疾病风险因素和发病率的全面信息，同时关于疾病发病率和死亡的信息都来自于国家卫生健康登记处，大约有五分之一随机选择的受试者接受了更为详细的检查并提供了血液样本。

电镜下的胰腺β细胞。

图片来源：© UNIGE - laboratoire Maechler

【7】Diabetologia：脂肪在2型糖尿病的发病过程中或会带来意想不到的好处

doi：10.1007/s00125-021-05633-x

目前全球近10%的人都遭受着2型糖尿病所带来的健康影响，其是一种人类所面临的主要公共卫生问题，过度久坐的生活方式和过度的热量食物都会通过改变机体胰腺细胞的功能，使得血糖调节不再有效，从而导致机体代谢性疾病的发生；然而，经常被认为是罪魁祸首的“脂肪”或许是可以被改造的，事实上，其并不一定会加重疾病的进展，甚至还能起到保护作用。

近日，一篇发表在国际杂志Diabetologia上题为“Glucolipotoxicity promotes the capacity of the glycerolipid/NEFA cycle supporting the secretory response of pancreatic beta cells”的研究报告中，来自日内瓦大学医学中心等机构的科学家们通过对产生胰岛素的胰腺β细胞进行研究后发现，当这些细胞此前接触过脂肪时，其或许受过量糖分的影响较小；而通过调查其中所涉及的细胞机制，研究人员揭示了脂肪储存和动员的循环是如何促进细胞适应过量糖分的，相关研究结果强调了一种意想不到的机制，其或有望帮助研究人员开发减缓2型糖尿病发病或开端的新型疗法。

2型糖尿病是由负责胰岛素分泌的胰腺β细胞的功能失调所致，这或许会损伤机体血糖水平的调节并导致严重的心脏、眼睛和肾脏并发症。20世纪70年代，研究人员将脂肪单列出来，此后就应运而生了脂肪代谢的概念；即β细胞暴露于脂肪中就会促进细胞退化；最近研究人员发现，过量的糖分或许也会损伤β细胞并促进机体2型糖尿病的发生；然而，过量糖分的罪责或许已经板上钉钉，但脂肪在β细胞功能异常中发挥的作用目前研究者尚不清楚，而其所涉及的细胞机制又是如何呢？

为了回答这个问题，研究者Pierre Maechler及其同事研究并分析了人类和小鼠机体的β细胞是如何适应过量的糖分或脂肪的。为了有效区分脂肪和糖类所产生的影响，研究人员将β细胞暴露于过量的糖和脂肪中，随后将其暴露于在糖和脂肪的组合中；首先研究人员证实了糖类对β细胞所产生的毒性效应，即暴露于高水平糖类的β细胞所分泌的胰岛素要比正常情况下少得多；当细胞同时暴露于过多糖分和过多脂肪中时，其就会以脂滴的形式来储存脂肪，以备不时之需。让研究人员惊讶的是，目前他们已经表明，这种储存的脂肪并不会让情况恶化，反而会让胰岛素的分泌恢复到近乎正常的水平，因此β细胞对特定脂肪的适应或许有助于维持机体正常的血糖水平。

【8】Science：科学家开发出一种抑制广谱sarbecoviruses感染的新型抗体 未来或有望帮助靶向作用SARS-CoV-2！

doi：10.1126/science.abm8143

理解广谱中和性sarbecovirus抗体反应是开发新型疗法针对SARS-CoV-2突变体即未来人畜共患sarbecovirus病毒的关键。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Antibody-mediated broad sarbecovirus neutralization through ACE2 molecular mimicry”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们开发了一种新型抗体，其或能更加有效地治疗更为广泛的sarbecovirus，该病毒家族包括了冠状病毒SARS-CoV-2及其突变体。

研究者表示，这种抗体能在实验室中中和SARS-CoV-2、SARS-CoV-2突变体即其它sarbecoviruses家族成员；同时在动物研究中还能保护动物机体免受感染，且似乎能抑制病毒试图通过突变来躲避宿主机体免疫反应的企图。研究者David Veesler教授说道，本文研究结果表明，这种新型抗体或能作为单克隆抗体疗法临床研发过程中一个非常好的候选抗体。

研究者将这种抗体命名为S2K146，其分离自一名感染COVID-19并已经康复的病人机体的抗体产生B细胞中，与SARS-CoV-2疫苗所诱导且在单克隆抗体疗法中使用的其它抗体一样，S2K146能靶向作用病毒的刺突蛋白。这种刺突蛋白能吸附到宿主表面称之为ACE2（血管紧张素转换酶）的蛋白上，随后就会开启病毒侵入细胞的过程，刺突蛋白与ACE2受体结合的区域称之为受体结合结构域，其也是感染或接种疫苗后抗体的主要作用靶点。

针对SARS-CoV-2感染的抗体预防感染的其中一种方法就是结合到刺突蛋白受体结合结构域，以便病毒无法与ACE2结合；然而随着时间的推移，诸如奥密克戎突变体等新冠病毒变异毒株就会获得突变来改变刺突蛋白受体结合结构域上的氨基酸序列，从而使其不再被特异性抗体所识别，这就被称之为免疫逃避。对于病毒而言，这种策略或许存在一种潜在的缺点，即受体结合结构域的改变会使得病毒躲避抗体的攻击，这或许也会损伤刺突蛋白结合到细胞靶点上并开启感染的能力。

【9】Science子刊：科学家成功对T细胞进行改造使其携带两种能寻找癌细胞的受体 有望帮助开发新型个体化抗癌疗法

doi：10.1126/scitranslmed.abh1962

尽管T细胞疗法能给很多癌症患者带来较高的疾病缓解率，但仍然有很多患者会出现疾病复发；据估计，CAR-T细胞疗法给患者带来的持久缓解的成功率为30%-40%，这意味着相当大一些患者或许并不是那么幸运，而为了提高患者接受疗法后的疾病缓解率，全球的科学家们都在寻找新方法，来让CAR-T细胞癌症疗法更加有效地发挥作用。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Combining a CAR and a chimeric costimulatory receptor enhances T cell sensitivity to low antigen density and promotes persistence”的研究报告中，来自阿姆斯特丹自由大学等机构的科学家们通过研究给T细胞人工赋予了两个能寻找癌症的受体，旨在使其成为癌症杀手精英，这或有望帮助开发治疗癌症的新型疗法。

研究者表示，CAR-T细胞疗法常被用于治疗多种类型的血液癌症，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。使用嵌合抗原受体的免疫疗法如今已经成为了一种非常有前途的抗癌治疗工具，尽管这种疗法在血液癌症中表现最好，但并不被推荐用于治疗所有形式的恶性肿瘤，这种方法作为一种实体瘤的治疗性手段，目前正在研究之中，而实体瘤对CAR-T细胞疗法的反应率并不如血液癌症，尽管最新的临床研究提示其最终会取得一定的成功。

这篇研究报告中，研究人员给予T细胞吸附上了两个工程化受体，他们旨在解决CAR-T细胞癌症疗法中所面临的最大的问题，即该疗法并不适合每个人，研究者认为，有相当一部分癌症患者的疾病会反复，而这种双受体策略或许就能增加这种形式免疫疗法的有效性并降低疗法的失败率。研究者认为，“挥舞”着两种受体的T细胞能使得CAR-T细胞的抗癌能力翻倍，而使用这种双重策略还能额外增强血液中CAR-T细胞的持久性，因此，科学家们希望这种新型CAR-T细胞能够追踪经常躲避单受体CAR-T细胞的隐蔽恶性细胞，拥有这两种受体或许能够减少癌细胞播种的可能性，从而就能进一步降低癌症患者的发病率。

【10】Biomaterials：中国科学家开发出新型水凝胶支架 或能在机体脊髓损伤后帮助促进神经再生！

doi：10.1016/j.biomaterials.2021.121279

脊髓损伤（SCI， Spinal cord injury）会产生一种炎性微环境，主要特点为损伤相关的分子模式（DAMPs）和免疫细胞的激活，这些都会加剧二次损伤并损害机体的神经系统的恢复；近日，一篇发表在国际杂志Biomaterials上题为“A DAMP-scavenging， IL-10-releasing hydrogel promotes neural regeneration and motor function recovery after spinal cord injury”的研究报告中，来自中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所的科学家们通过研究开发了一种新型多功能支架，其能在机体发生脊髓损伤后有效调节免疫微环境，并减少二次损伤的效应。

通过利用阳离子聚合物—聚酰胺（polyamidoamine）和抗炎性细胞因子—白介素-10（IL-10）来修饰光交联的明胶水凝胶，研究者发现，这种新型支架或能增强组织的重塑并促进脊髓中轴突的再生。脊髓损伤会引发轴突受损和神经细胞死亡，从而导致脊髓功能异常。脊髓损伤分为两个阶段，即原发性损伤和继发性损伤，而继发性损伤是由原发性损伤所引起的，其会持续数周时间；脊髓损伤所诱发的免疫细胞的浸润和激活会创造一种以损伤相关分子模式为特征的炎性微环境，从而就会加剧二次损伤以及神经性功能的恢复。

凭借能有效清除DAMPs以及持续释放IL-10的能力，这种双重功能的免疫调节水凝胶不仅能减少巨噬细胞和小胶质细胞的促炎性反应，还能增强机体神经干细胞的神经源性分化。在完全横断的SCI小鼠模型中，这种支架能够通过抑制细胞因子的产生来抵消炎性微环境的影响，并能帮助调节免疫细胞的激活，从而导致神经再生以及轴突的生长，且不会产生疤痕。（生物谷Bioon.com）