多篇重磅级文章解读科学家们在人类自身免疫性疾病上取得的研究进展！

自身免疫疾病通常包括40—50种不同的疾病，其主要分为两类，一类是系统性自身免疫疾病，以全身多器官或多组织受累为主要特点，比如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等；另一类是器官特异性自身免疫疾病，只有一个组织或器官受累，例如自身免疫性肝病、1型糖尿病等。有研究表明，近30年来全球人群自身免疫疾病的发病率和患病率年均增长率为19.1%和12.5%，目前我国的自身免疫疾病患者数量大约为3000万左右。

本文中，小编整理了科学家们近期在人类自身免疫性疾病研究领域取得的重要成果，分享给大家！

【1】Sci Rep：新型生物标志物或能帮助预测人群患类风湿性关节炎的易感性

doi：10.1038/s41598-021-03170-6

遗传学（即突变）被认为是诱发类风湿性关节炎（RA）病因学的主要因素，但其只占到了RA疾病风险变化的少数，与遗传学相反的是，环境或许会对与疾病病因学相关的表观遗传学特性产生重要的影响。近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports 上题为“Epigenome association study for DNA methylation biomarkers in buccal and monocyte cells for female rheumatoid arthritis”的研究报告中，来自华盛顿州立大学等机构的科学家们通过研究发现，来自脸颊拭子的细胞或能揭示类风湿性关节炎的生物标志物，这或许有望帮助开发一种新方法在疾病发生之前帮助进行诊断并开始患者的治疗。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41598-021-03170-6

这篇研究报告中，研究人员在患有类风湿性关节炎的女性机体细胞中发现了一组表观突变（epimutations），其或许与未患者中关节破坏性的自身免疫性疾病的患者不同；表观突变是DNA周围的分子因素和过程，其能调节基因组的活性，而这与DNA序列无关。本文研究发现或有望帮助开发治疗类风湿性关节炎的新型疗法。

研究者Michael Skinner说道，如果在疾病发生之前能提前十年发现这些患者的话，其或许就能开辟出我们以前无法获得的预防医学的整个研究领域。类风湿性关节炎每年在美国影响着大约20万人的健康，女性的发病率要高于男性；尽管目前的药物疗法对许多已经发病的患者的疗效非常有限，但一些研究表明，在疾病早期阶段开始进行的疗法或许会导致患者疾病症状的环节。而识别出新型生物标志物或许就能让患者的治疗在最初的迹象开始之前更早地开始。

【2】PNAS：寻找特殊蛋白TGM1或有望帮助开发治疗人类自身免疫性疾病的新型疗法

doi：10.1073/pnas.2100687118

自身抗体的发现对于理解和诊断自身免疫性疾病是一个关键的挑战，近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“A gene-centric approach to biomarker discovery identifies transglutaminase 1 as an epidermal autoantigen”的研究报告中，来自瑞典乌普萨拉大学等机构的科学家们通过在多种自身免疫性皮肤疾病患者机体中寻找TGM1蛋白，成功发现了一种与机体抵御TGM1的自身免疫相关的独立性疾病，这种方法或能阐明一种新策略来识别自身抗原作为严重疾病的标志物，通过让自身抗原指向疾病或有望促进疾病则诊断和治疗。

有时研究会从相反的方向开始，为了找到疾病的病因或症状，研究人员通常就要研究许多受影响的患者来寻找一个共同点，然而本文研究中研究人员却反其道而行，他们从蛋白质TGM1（transglutaminas 1）着手，其属于一个有很多已知自身抗原的蛋白质家族。自身抗原是机体自身的蛋白质，机体的免疫系统在自身免疫系统疾病发生过程中会对这些蛋白产生反应，TGM1位于皮肤中，此前研究人员发现其与一种遗传性皮肤疾病有关，如今研究人员就想知道是否TGM1能作为自身抗原参与到了获得性的皮肤疾病中，于是他们就开始在一系列自身免疫性和无法解释的皮肤疾病中对其进行寻找。

研究者Nils Landegren说道，最终我们发现了一种匹配对象，患有癌症相关和严重的水泡型皮肤病—副肿瘤天疱疮（paraneoplastic pemphigus）的患者机体中会出现针对TGM1的抗体，本文中研究人员共招募了500多名患多种疾病的患者参与研究。当机体免疫系统做出不正确的反应时就会发生自身免疫性疾病，其并不能保护机体抵御多种病毒和细菌，却能攻击机体自身。在自身免疫性疾病中，免疫系统细胞和抗体能对名为自身抗原的自身蛋白质产生反应，而知晓与特定疾病相关的自身抗原非常重要，其既能帮助理解疾病的发病机制，又能帮助诊断自身免疫性疾病，并给予患者正确的治疗。

【3】Immune Netw：有意思！一种自身免疫性疾病或会诱发另一种自身免疫性疾病！

doi：10.4110/in.2021.21.e45

目前研究人员识别出了多种类风湿性关节炎小鼠模型，但对于中轴型脊柱关节炎(AxSpA，axial spondyloarthritis)模型而言却数量非常有限，胶原蛋白Ab所诱导的关节炎（CAIA）是科学家们使用最广泛的关节炎小鼠模型之一，其具有补体依赖性。近日，一篇发表在国际杂志Immune Network上题为“A Potential New Mouse Model of Axial Spondyloarthritis Involving the Complement System”的研究报告中，来自科罗拉多大学等机构的科学家们通过研究发现，患有一种自身免疫性疾病或会导致另外一种疾病的发生。科学家们偶然间发现，患有抗体诱导的类风湿性关节炎的小鼠的关节会继续发展处于AxSpA小鼠类似的脊柱病变，AxSpA会导致机体脊椎融合和脊柱弯曲等病理学表现。

研究者Nirmal Banda博士表示，本文研究结果表明，诸如类风湿性关节炎等自身免疫性疾病会导致另一种诸如AxSpA的自身免疫性疾病的发生，这种有趣的疾病关联或许是由于抗胶原蛋白自身抗体与脊柱的结合，或免疫系统所发生的某些改变，这或许还需要进一步研究。这些相同的抗胶原蛋白抗体同样也存在于关节炎患者机体中，其会直接攻击关节软骨并导致炎症和疼痛的发生。研究者表示，每只注射抗体所诱导的关节炎（CAIA）的小鼠都会患上关节炎，随后出现与AxSpA相一致的脊柱弯曲；研究人员刚开始注意到脊柱中的骨质增生和椎体的融合，在某些位置，脊柱椎体之间的正常空间或许正在消失，而这与患AxSpA的人类机体所发生的情况类似。

研究者表示，这种关联在其所看到的任何其它研究中并未被提出，而本文研究人员或许首次建立了这种关联；但目前他们并不清楚一种自身免疫性疾病到底是如何诱发了另一种自身免疫性疾病，这还需要后期进一步深入研究才能知道；研究人员非常想知道其背后的机制到底是这样的，于是他们建议那些患有自身免疫性疾病的患者保持警惕以防其患上了另外一种疾病。

【4】Hepatology：自身免疫性肝炎研究取得进展

doi：10.1002/hep.32417

由上海交通大学医学院附属仁济医院消化科马雄教授牵头，联合来自全国14家医院的中国自身免疫性肝炎联盟（Chinese AIH Consortium）在肝脏病学领域著名学术期刊Hepatology在线发表最新研究成果“Genome-wide meta-analysis identifies susceptibility loci for autoimmune hepatitis type 1”，文章中，研究人员发现了两个新的自身免疫性肝炎（AIH）的易感位点，对揭示自身免疫性肝炎的发病机制具有重要作用。

自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis， AIH）是一种由异常自身免疫反应介导的慢性炎症性肝脏疾病，以血清自身抗体阳性、转氨酶水平和免疫球蛋白G水平升高、组织学上表现为界面性肝炎为临床特点。根据血清自身抗体，可将自身免疫性肝炎分为2种类型：1型自身免疫性肝炎以中年女性为主，表现为抗核抗体和/或抗平滑肌抗体阳性；2型自身免疫性肝炎临床上较为少见，以儿童和青年为主，表现为抗肝-肾微球体抗体1型和/或抗肝胞质1型抗体阳性。AIH发病机制复杂，一般认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。

在本项研究中，马雄教授团队牵头招募了来自中国十个省/直辖市的1622例1型自身免疫性肝炎患者和10466例健康对照，利用全基因组关联分析方法，联合所有病例-对照样本进行荟萃分析。研究确认HLA（人类白细胞抗原）区域是1型自身免疫性肝炎最显着的疾病易感位点，并首次发现两个与自身免疫性肝炎显着相关的非HLA易感基因：分别是位于2号染色体长臂2q33.3区域的CD28/CTLA4/ICOS和位于3号染色体短臂3p14.2区域的SYNPR。研究者进一步通过生物信息学注释和功能实验发现2q33.3存在增强子，可远程调控CTLA4基因表达。

【5】Science：利用单细胞eQTL定位确定自身免疫性疾病的细胞类型特异性基因控制

doi：10.1126/science.abf3041

人类的免疫系统已经进化到通过调节专门的细胞群体来维持组织稳态和靶向外源性病原体。它在不同个体之间显示出巨大的差异，决定了人们对疾病易感性和对病原体或癌症的反应是如何不同。在单细胞分辨率的数据生成过程中，科学家们对遗传差异如何在细胞水平上促进免疫变异的认识受到两个主要挑战的限制。其中的一个挑战是对许多人进行测序，另一个挑战是对每个人的大量细胞进行测序。解决这些挑战对于剖析常见异质性疾病的遗传和分子基础是必要的。

在一项新的研究中，来自澳大利亚加文医学研究所、昆士兰大学、塔斯马尼亚大学、墨尔本大学、新南威尔士大学、莫纳什大学和美国加州大学旧金山分校的研究人员提出了OneK1K队列，包括针对从982名供者体内收集的127万个外周血单核细胞（PMBC）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。相关研究结果发表在Science期刊上。

单细胞eQTL定位与自身免疫性疾病风险位点共定位。

图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abf3041。

这些作者开发了一个细胞分类框架，并通过结合scRNA-seq数据和基因型数据，他们绘制了14种免疫细胞类型中每种类型的基因表达的遗传效应，并确定了26597个独立的顺式表达数量性状基因座（eQTL）。他们发现其中的大多数eQTL对基因表达的等位基因效应是细胞类型特异的。他们的结果在两个独立的队列中得到了重现，其中的一个队列由与他们的发现队列不同血统的个体组成。在所有的基因座上，他们的发现队列和重现队列在不同免疫细胞类型中的等位基因方向的一致性在72.2至98.1%之间。

【6】JCI：靶向UHRF1有望治疗类风湿性关节炎

doi：10.1172/JCI150533

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）的特点是滑膜的慢性炎症，最终导致关节破坏。表观遗传学改变，比如低水平的DNA甲基化，是RA状态发生恶化的因素之一。然而，这类改变的发生机制在很大程度上仍是未知的。在一项新的研究中，来自日本爱媛大学和中国南开大学等研究机构的研究人员发现一种称为UHRF1的表观遗传调节因子在关节炎模型小鼠和RA患者的滑膜成纤维细胞（synovial fibroblast）中显著上调。相关研究结果近期发表在Journal of Clinical Investigation期刊上。

以前的研究已表明UHRF1是维持DNA甲基化的关键角色，尽管它在RA中的功能尚不清楚。为了了解UHRF1对关节炎的功能，这些作者培育出滑膜成纤维细胞特异性的UHRF1条件性敲除小鼠（cKO小鼠），并诱发它们出现实验性关节炎。这些cKO小鼠比同窝对照小鼠表现出更严重的关节炎致病事件。

接下来，为了揭示UHRF1在滑膜成纤维细胞中的功能，这些作者对从对照小鼠和cKO小鼠获得的滑膜成纤维细胞进行了RNA-seq和MBD-seq。转录组和甲基组的全基因组分析显示，几个细胞因子的表达在UHRF1缺乏的滑膜成纤维细胞中上调，同时伴随着DNA甲基化特征的减少。与此同时，UHRF1在滑膜中的表达与RA患者的多种致病事件呈负相关。这些数据表明，当UHRF1在滑膜成纤维细胞中的水平较低时，RA致病事件会加剧。

【7】Cell Rep：重点关注胰腺β细胞而并非免疫系统或许有望帮助开发预防1型糖尿病发生的新型疗法

doi：10.1016/j.celrep.2022.111011

对1型糖尿病病因的研究通常重点关注机体的自身免疫反应，即免疫系统会破坏产生胰岛素的胰腺胰岛β细胞。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Proinflammatory signaling in islet β cells propagates invasion of pathogenic immune cells in autoimmune diabetes”的研究报告中，来自印第安纳大学医学院等机构的科学家们通过研究分析了β细胞自身在诱导自身免疫力方面的关键角色，相关研究提出了一种可能性，即新型药物或能帮助阻断免疫系统破坏β细胞并能预防高风险或早发型人群患上1型糖尿病。

文章中，研究人员揭示了他们如何利用遗传工具来剔除在遗传上易于患上1型糖尿病的小鼠机体中名为Alox15的基因，该基因能产生名为12/15-脂肪氧合酶（12/15-Lipoxygenase）的酶类，该酶主要参与到了在胰腺β细胞中产生炎症的过程；剔除这些小鼠机体中的Alox15基因或能保留其机体中的β细胞的数量，从而减少浸润在胰岛环境中的免疫T细胞的数量，并能预防雄性和雌性小鼠患上1型糖尿病，此外，这些小鼠还表现出了编码抑制自身免疫力的名为PD-L1蛋白的基因表达水平的增加。

医学博士Raghavendra Mirmira表示，免疫系统或许并不只是在某一天决定攻击机体自身的β细胞，我们的想法是，β细胞或许会以某种方式来改变自身从而来“邀请”机体的免疫力，当摆脱这一基因后，β细胞就不再会向免疫系统发送信号，这时候免疫攻击就会被完全抑制，尽管并未触及机体的免疫系统，这或许就告诉研究人员β细胞和免疫细胞之间或许存在一种复杂的对话模式，如果干预这种对话的话，我们或许就能有效预防糖尿病的发生了。

【8】Cell：科学家解析特殊抗体在人类自身免疫性脑炎发生过程中的重要功能

doi：10.1016/j.cell.2022.06.025

靶向作用神经元膜的自身抗体能够引发脑炎、癫痫发作和严重的行为异常，尽管研究人员已经识别出了针对多个神经元靶点的抗体，但并不清楚其实施调节功能的结构细节。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Structural mechanisms of GABAA receptor autoimmune encephalitis”的研究报告中，来自西南医学中心等机构的科学家们通过研究利用一种最先进的技术首次在原子水平上详细揭示了针对大脑的自身免疫性抗体的影响机制。

科学家解析特殊抗体在人类自身免疫性脑炎发生过程中的重要功能。

图片来源：Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.025

文章中，研究人员研究了在一种自身免疫性脑炎突变中与所谓的GABAA受体能够对接的两种抗体的功能，相关研究结果或有望帮助开发治疗人类脑炎等疾病的新型有效疗法。研究者Harald教授说道，我们首次利用近年来得到大力发展的两个研究领域的接口，一方面是能利用能对单个原子进行成像的低温电子显微镜，另一方面则是对临床相关的自身抗体进行研究，研究人员能从神经性疾病和神经性疾病患者机体分离到相应的自身免疫性抗体进行研究，这两个研究领域的专业知识在这里得到了融合，GABAA受体就是中枢神经系统中最重要的抑制性受体之一。

正常情况下，GABAA受体能结合神经递质γ-氨基丁酸（GABA），然而，研究人员所研究的抗体或能抑制GABA受体，截止到目前为止，研究人员认为，当被误导的人类抗体与受体结合后就会被内化，即与受体一起被吸收，但事实或许并非如此，如今研究人员已经证明了这一点；这两种抗体并未被内化，而是通过不同的机制来抑制GABA受体的功能，比如，通过组织实际的神经递质GABA的对接等，这或许就会导致神经系统过度兴奋，并引起机体抽搐、出现精神症状和癫痫发作等。

【9】PNAS：特殊的肠道菌群肽类或参与人类1型糖尿病的发生

doi：10.1073/pnas.2120028119

在1型糖尿病中，机体会出现针对胰腺β细胞的免疫细胞，胰腺β细胞在胰岛素的产生和分泌过程中发挥着重要作用，这种免疫反应最早的目标之一就是胰岛素分子中的特定氨基酸序列（肽类序列），然而目前研究人员并不清楚诱发这种自身免疫性反应背后的分子机制。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“A gut microbial peptide and molecular mimicry in the pathogenesis of type 1 diabetes”的研究报告中，来自波士顿学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种特定类别的人类肠道细菌，其或能制造一种含有特殊氨基酸序列的蛋白，从而就能模拟1型糖尿病中被宿主机体免疫系统所靶向作用的胰岛素肽类，分析结果表明，靶向作用1型糖尿病中胰岛素肽类的免疫细胞或能与来自肠道菌群肽类的类似序列发生交叉反应，而且这种细菌的存在还能加速1型糖尿病小鼠模型糖尿病的发病。重要的是，进一步调查研究还揭示了肠道菌群的存在与具有遗传风险的1型糖尿病儿童患1型糖尿病之间的关联。

研究者C. Ronald Kahn指出，尽管遗传和家族史都会促进机体患1型糖尿病，但1型糖尿病在儿童中的发病率正在上升，其速度超过了仅以遗传为基础所能解释的观点，本文研究结果表明，暴露于类似于胰岛素肽类的细菌所产生的肽类中或许会刺激或增强开启1型糖尿病的自身免疫反应。文章中，研究人员分析了微生物数据库并识别出了47种微生物肽类或与能与在1型糖尿病中成为靶点的胰岛素肽类（即insB：9-23肽类）相匹配，其匹配度高达50%或以上，随后研究人员还合成了17种最相似的候选肽类分子，并检测其是否能激活在1型糖尿病出现的insB：9-23特异性免疫细胞，结果发现，仅有一种来自肠道菌群Parabacteriodes distasonis所产生的肽类能激活人类和小鼠针对insB：9-23肽类的特异性免疫细胞。

【10】CMI：识别出一种能驱动类风湿性关节炎损伤的特殊关键蛋白

doi：10.1038/s41423-022-00913-x

如今，科学家们识别出了一种名为硫酸酯酶-2（sulfatase-2）的蛋白质在类风湿性关节炎所引发的损伤方面扮演者关键角色，类风湿性关节炎是一种免疫系统攻击机体自身关节组织所引起的慢性疾病，其影响着大约150万美国人的健康。近日，一篇发表在国际杂志Cellular & Molecular Immunology上题为“Extracellular sulfatase-2 is overexpressed in rheumatoid arthritis and mediates the TNF-α-induced inflammatory activation of synovial fibroblasts”的研究报告中，来自华盛顿州立大学等机构的科学家们通过研究揭示了驱动类风湿性关节炎患者机体炎症表现背后的分子过程，这一研究有望未来某一天改善该疾病的治疗手段。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36068294/

研究者Salah-Uddin Ahmed说道，肿瘤坏死因子α（TNF-alpha）就是驱动类风湿性关节炎的一种主要的炎性蛋白，其能被当前多种可用的疗法所靶向作用；然而，随着时间延续患者会对这些药物疗法产生一定的耐受性，意味着这些药物无法再有效发挥作用了；这就是为何科学家们一直在寻找TNF-alpha信号中此前未被发现的药物靶点，所以基本上与其相互作用的蛋白质或许发挥着重要的作用。

尽管诸如硫酸酯酶-2等硫酸酯酶在不同类型癌症中的作用被广泛研究，但研究者表示，目前并没有人研究过其是如何参与到诸如类风湿性关节炎等炎症或自身免疫性疾病中的，研究人员首先利用称之为滑膜成纤维细胞(synovial fibroblasts)的细胞来探讨这一想法，滑膜成纤维细胞位于关节内并能保持关节的润滑从而确保液体的运动。

在类风湿性关节炎中，这些通常静止的细胞能被TNF-alpha和其它炎性分子所激活，其具有一定的攻击特性，在这些细胞应该死亡的时候并未发生死亡，而且其会以一种近乎肿瘤样的方式来进行增殖，并形成大量的滑膜组织，从而激活破坏软骨和骨骼的蛋白质。通过利用类风湿性关节炎患者的关节内壁细胞进行研究，研究人员在利用炎性TNF-alpha刺激所有细胞之前就能从一组细胞中移除硫酸酯酶-2，他们发现，缺乏硫酸酯酶-2的细胞并不能表现出与保持原样的细胞一样令人夸张的炎性反应。（生物谷Bioon.com）

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