新一代非共价BTK抑制剂！礼来pirtobrutinib在共价BTK抑制剂治疗失败的CLL/SLL/MCL患者中展现强劲疗效!
来源：本站原创 2021-12-27 01:31
在共价BTK抑制剂治疗失败的CLL/SLL患者中，pirtobrutinib治疗的总缓解率高达73%。
2021年12月26日讯 /生物谷BIOON/ --礼来（Eli Lilly）旗下肿瘤学研发部门Loxo Oncology近日公布了靶向抗癌药pirtobrutinib（LOXO-305）治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）全球1/2期BRUIN临床试验的更新临床数据。pirtobrutinib是一种研究性、高度选择性、非共价、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。
数据显示，在先前接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中，总缓解率（ORR）为68%，在随访12个月或更长时间的患者中，ORR提高至73%，无论先前BTK抑制剂停药原因或BTK突变状态如何，ORR具有一致性。在先前接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者中，ORR为51%；在先前没有接受过BTK抑制剂的MCL患者中，ORR为82%。
BRUIN是迄今为止入组了最大规模先前接受过现代标准护理（包括BTK和BCL2抑制剂）CLL/SLL患者的临床试验。在这一现实世界复发/难治患者群体中，pirtobrutinib继续表现出强大的活性，长期治疗显示出良好安全性。随着随访时间的延长，在这一先前接受过大量治疗的CLL/SLL人群中观察到持久疾病控制的证据。目前对于接受共价BTK和BCL2抑制剂治疗的患者没有循证治疗选择，pirtobrutinib有潜力为这些CLL/SLL患者以及那些先前接受过较少方案的患者提供一种有意义的新疗法。
MCL方面，自上一次分析数据以来，可评估且先前接受过BTK抑制剂的患者数量增加了一倍，并观察到几乎相同的缓解率。共价BTK治疗后的新治疗方案代表了一个迫切未得到满足的医疗需求，pirtobrutinib治疗观察到的持久缓解率表明，该药有潜力为接受共价BTK治疗后的MCL患者提供显著的临床进步。
Pirtobrutinib化学结构式（图片来源：pubchem）
截止2021年7月16日，研究共入组618例患者，包括296例CLL/SLL患者、134例套细胞淋巴瘤（MCL）患者、188例其他B细胞恶性肿瘤患者。疗效数据基于研究者缓解评估。如果患者至少进行了一次基线后缓解评估，或者在第一次基线后缓解评估之前停止治疗，则认为患者的疗效是可评估的。
CLL/SLL数据：
在入组的296例CLL/SLL患者中，261例曾接受过BTK抑制剂治疗，这些患者是本次分析的对象。先前接受治疗的中位数为3线，100%接受过BTK抑制剂、88%接受过抗CD20抗体、79%接受过化疗，41%接受过venetoclax、20%接受过PI3K抑制剂、6%接受过CAR-T疗法、2%接受过干细胞移植。
在252例疗效可评估患者中，171例缓解，包括2例完全缓解（CR）、137例部分缓解（PR）、32例伴持续淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）、62例疾病稳定（SD），总缓解率（ORR）为68%（95%CI:62-74）。随着时间的推移，缓解持续加深，随访12个月或更长时间的ORR上升至73%（88/119），且无论先前BTK中断的原因、先前治疗的类型和数量或BTK C481或PCLG2突变状态如何，ORR保持一致。
pirtobrutinib在至少接受过BTK抑制剂治疗的患者（先前治疗中位数为3线）中显示出持久的活性，中位无进展生存期（PFS）尚未达到（95%CI下限为17.0个月）。在至少接受过BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗的患者中（先前治疗中位数为5线），估计的中位PFS为18个月，尽管由于小部分患者疾病进展这些数据仍然不成熟和不稳定。截至数据截止日期，先前接受过BTK治疗的患者中有74%（194/261）的患者仍在接受pirtobrutinib治疗。所有先前接受过BTK治疗的患者中位随访时间为9.4个月（范围为0.3-27.4个月）。
在对既往接受BTK抑制剂疾病进展的患者进行的一项探索性分析中，在BTK C481突变和BTK C481野生型CLL和SLL患者中，pirtobrutinib治疗的PFS相似。
MCL数据：
入组的134例MCL患者中， 先前接受治疗的中位数为3线，其中90%接受了BTK抑制剂、97%接受了抗CD20抗体、91%接受了化疗、22%接受了干细胞移植、17%接受了免疫调节（IMiD）药物、15%接受了venetoclax、13%接受了蛋白酶体抑制剂、5%接受了CAR-T细胞疗法、4%接受了PI3K抑制剂。
在100例疗效可评估且先前接受过BTK抑制剂的MCL患者中，51例患者缓解有，包括25例CR和26例PR，ORR为51%（95%CI:41-61）。在11例先前没有接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者中，9例患者缓解，包括2例CR和7例PR，ORR为82%（95%CI:48-98）。在接受过干细胞移植和CAR-T治疗的患者中观察到MCL缓解。
中位缓解持续时间为18个月（95%CI下限为4.6个月）。所有有缓解的MCL患者的中位随访时间为8.2个月（范围为1.0-27.9个月），截至数据截止日期，60%（36/60）仍处于缓解中。
安全性方面，在入组研究的所有618例患者中，最常报告的不良事件，无论归因如何，为疲劳（23%）、腹泻（19%）、中性粒细胞减少（18%）和挫伤（17%）。此外，通常与共价BTK抑制剂相关的不良事件发生率较低，大多数为1级或2级。在1期剂量递增期间，未报告剂量限制毒性，也未达到最大耐受剂量（MTD）。1%（n=6）的患者因药物相关不良事件而永久性停药。（生物谷Bioon.com）
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