新洞察！科学家揭示了一种新的牙齿发育调节因子，泛素特异性蛋白水解酶49

牙齿发育，或牙齿发育，涉及牙齿上皮和潜在的神经脊来源的间充质之间的相互作用。牙齿发育不全主要是由于参与牙齿信号传递的转录因子编码基因的突变，以及环境因素，如放射、化疗和药物。

到目前为止，有关牙齿发育的遗传进展的报告已经揭示了200多个与牙齿发育不足有关的候选基因。其中，转录因子对盒基因9(PAX9)和MSH同源盒1(Msx1)可能是导致孤立性/非综合征性缺牙和缺牙的基因。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00956-7

近日，韩国汉阳大学的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Genome-wide screening for deubiquitinase subfamily identifies ubiquitin-specific protease 49 as a novel regulator of odontogenesis”的文章，该研究表明，USP49对PAX9和Msx1进行去泛素化可以稳定它们的蛋白水平，从而促进成功的牙齿形成。

由配对的box基因9(PAX9)和MSH Homeobox 1(Msx1)表达的蛋白质与牙齿发育密切相关。脱泛素酶(DUBS)对PAX9和Msx1蛋白周转的调节似乎维持了牙齿形成过程中所需的PAX9和Msx1水平。在本研究中，研究者使用了功能丧失的CRISPR-Cas9介导的Dub KO文库试剂盒来筛选调节PAX9和Msx1蛋白水平的Dub。

研究者鉴定并证明了USP49与PAX9和Msx1相互作用并使其去泛素化，从而延长了它们的蛋白质半衰期。另一方面，USP49的缺失降低了PAX9和Msx1蛋白的水平，从而导致人牙髓干细胞牙源性分化的一过性延迟，并推迟了人多能干细胞向神经脊细胞谱系的分化。

USP49缺失会在牙齿发育过程中产生多种形态缺陷，如牙本质生长减少，牙釉质间隙缩小，牙釉质形成异常，包括不规则矿化。

USP49的缺失会损害牙齿的发育

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00956-7

在这项研究中，研究者探索了DUB介导的PAX9和Msx1蛋白丰度在牙齿发育过程中的调节。研究者使用了基于CRISPR/Cas9的Dub基因敲除文库工具包来筛选和识别PAX9和Msx1的Dub。研究者使用CRISPR-Cas9系统的基因破坏是永久性的，而基于RNAi或shRNA的方法只产生部分抑制，并在几天内恢复。最终筛选结果确定USP49是PAX9和Msx1蛋白水平的调节因子。

综上所述，USP49的缺失导致牙本质、牙髓和釉质中异常的牙齿形成，包括严重破坏的成釉细胞和成牙本质细胞，提示USP49是一种新的牙齿发生调节因子。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kamini Kaushal et al. Genome-wide screening for deubiquitinase subfamily identifies ubiquitin-specific protease 49 as a novel regulator of odontogenesis. Cell Death Differ. 2022 Mar 10. doi: 10.1038/s41418-022-00956-7.