Cell：叶克强/李丹/张振涛合作开发新型示踪剂，有望创新帕金森病诊断方法

来源：生物世界 2023-07-10 18:06

该研究针对放射性配体的开发为α-Syn的显像和突触核蛋白病的诊断提供了一种有前景的先导化合物[18F]-F0502B，在脑显像中能够提供病理生理学和分子水平信息，可以在不同的突触核蛋白病中有成像应用，

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的第二大常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的缺失，并伴有α-突触核蛋白（α-Synuclein）在路易小体（Lewy body，LB）中的积累。α-突触核蛋白作为帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等神经退行性疾病的关键致病蛋白，也是帕金森病成像诊断中一个极有价值的成像靶点。

此外，帕金森病患者脑内α-突触核蛋白聚集物密度低于阿尔茨海默病（AD）患者脑内Aβ和Tau聚集物密度，开发α-Syn的特异性PET示踪剂更具挑战性。尽管在开发α-Syn PET示踪剂这一领域上已取得了一些进展，但迄今为止，全球尚未发现可应用的α-Syn PET示踪剂。

2023年7月7日，深圳理工大学（筹）生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原埃默里大学终身教授）团队、上海交通大学Bio-X研究院李丹教授团队和武汉大学人民医院张振涛教授合作，在 Cell 期刊发表了题为：Development of an a-synuclein positron emission tomography tracer for imaging synucleinopathies 的研究论文。

该研究首次发现一种很有前景的新型PET示踪剂——[18F]-F0502B，可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞突触核蛋白α-Syn，该研究已在小鼠模型和灵长类动物模型上得到验证。目前，研究团队正在对新型PET示踪剂[18F]-F0502B展开临床试验，希望可以早日实现临床应用。

叶克强教授，深圳理工大学（筹）生命健康学院生物学系主任、讲席教授，曾任美国埃默里大学终身教授，叶克强教授是世界公认的小分子化合物治疗研发的领军科学家之一，是研发小分子化合物治疗神经退行性疾病领域的国际权威。主持美国国立卫生研究院和美国癌症协会/基金会等基金资助，总研究经费超过3000万美元。先后共发表论文240余篇，H因子69，被引次数共计16900余次。其中众多文章发表在国际著名科学杂志上，包括 Nature、Cell、Neuron、Nature Neuroscience、Nature Medicine、Nature Genetics 等，获批13项发明专利。

主要研究方向包括：1、神经退行性疾病发病机制及早期诊断；2、小分子神经退行性疾病新药物的开发及研究；3、药物的筛选，化学合成，改造及药物设计。

为了寻找能够特异性识别α-Syn的小分子化合物，叶克强团队与合作者通过对α-Syn结合配体的研究，发现了一些共同的分子结构特征，据此筛选并合成了一系列分子衍生物，并进行了体外α-Syn、Aβ和Tau纤维结合实验。团队通过有机合成进一步优化了顶层结构骨架，随后利用含有路易小体、富含Aβ和以过度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结的小鼠脑切片进行了结合分析。最后，得到了一种新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。

图1. PET示踪剂化学设计及筛选策略

进一步地，研究团队通过冷冻电镜确定了α-Syn原纤维结合F0502B的复合物的原子结构，观察发现，运用氟-18放射同位素标记的小分子化合物以高亲和力和高选择性结合了α-Syn原纤维。

在进一步的验证实验中，叶克强团队鉴定了这种新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B），与α-Syn纤维的特异性结合高于Aβ和Tau纤维，并且能够选择性标记人体PD样本中的α-Syn聚集物。

此外，恒河猴PD模型体内PET显像显示[18F]-F0502B能特异性识别其体内的α-Syn聚集物。而且，在两种非人灵长类PD模型中，聚集的α-Syn水平可能随着时间的推移而增加，导致PET特异性结合信号的升高。

综上，该研究针对放射性配体的开发为α-Syn的显像和突触核蛋白病的诊断提供了一种有前景的先导化合物[18F]-F0502B，在脑显像中能够提供病理生理学和分子水平信息，可以在不同的突触核蛋白病中有成像应用，有望显著提升帕金森病的早期精准诊断，同时可成为纵向评估靶向α-Syn疾病修饰疗法的靶标监测关键指标。

深圳理工大学（筹）生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原埃默里大学终身教授）、上海交通大学Bio-X研究院李丹教授和武汉大学人民医院张振涛教授为论文共同通讯作者，中国人民解放军空军军医大学项捷博士（前埃默里大学叶克强课题组博士后）、上海交通大学Bio-X研究院陶友琦和前叶克强课题组Yiyuan Xia为论文共同第一作者。

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