Nature子刊：合理设计菌群可以治疗慢性结肠炎和恢复肠道稳态
来源：本站原创 2021-06-15 09:58
环境因素、粘膜通透性和免疫调节缺陷导致对介导多种炎症条件的肠道细菌亚群的过度免疫。活的生物治疗产品Gut-103和Gut-108经过合理设计，旨在补充IBD患者的非生物菌群中缺失或未被充分代表的功能，它们针对的是上游靶点，而不是针对单个细胞因子来阻断下游的炎症反应。Gut-103由17个菌株组成，在IBD炎症环境中协同提供保护和持续植入，预防和治疗慢性免疫介
环境因素、粘膜通透性和免疫调节缺陷导致对介导多种炎症条件的肠道细菌亚群的过度免疫。活的生物治疗产品Gut-103和Gut-108经过合理设计，旨在补充IBD患者的非生物菌群中缺失或未被充分代表的功能，它们针对的是上游靶点，而不是针对单个细胞因子来阻断下游的炎症反应。Gut-103由17个菌株组成，在IBD炎症环境中协同提供保护和持续植入，预防和治疗慢性免疫介导的结肠炎。GURT-108在人源化慢性T细胞介导的小鼠模型中逆转已建立的结肠炎的治疗应用。它可以减少病原体，同时扩大驻留的保护菌；产生促进粘膜愈合和免疫调节反应的代谢物；减少炎性细胞因子和Th-1和Th-17细胞；诱导产生IL-10的结肠调节细胞，以及IL-10非依赖的稳态通路。作者建议GUT-108用于治疗和预防IBD和其他以微生物区系和粘膜通透性失衡为特征的炎症情况的复发。
图片来源：https：//doi.org/10.1038/s41467-021-23460-x
慢性肠炎可由多种外源性和内源性信号诱导，并由上皮屏障功能、免疫调节或细菌杀伤缺陷的遗传易感宿主的免疫和非免疫细胞介导。外源性物质包括饮食产品、致病微生物、包括抗生素在内的外源物质或其各种组合，可引发最初的粘膜损伤和/或生物失调，从而引发急性肠道炎症，这种炎症由部分常驻微生物亚群的抗原性活动持续存在。这些情况的例子是炎症性肠病(IBD)，它包括两种主要的临床疾病：克罗恩病和溃疡性结肠炎。目前IBD的治疗主要通过抗炎和免疫抑制机制来控制炎症。一些治疗IBD最成功的药物包括infliximab、adalimumab、vedolizumab、ustekinumab和tofacitinib，它们针对特定的免疫成分来控制炎症过程。然而，这些和其他免疫调节药物只在一小部分患者中诱导持续的、无类固醇的缓解，并且可能有多种严重的副作用，包括增加严重和潜在威胁生命的感染和肿瘤的风险。此外，这些药物不能纠正导致慢性炎症机制的上游条件，包括渗漏的粘膜屏障、促炎肠道微生物群和免疫调节缺陷。
作为抗炎和免疫抑制疗法的替代疗法，微生物群激发的活生物治疗产品(LBPS)正在开发中，用于治疗与慢性肠炎和通透性增加有关的疾病。发现LBP的传统方法是比较健康受试者和患有特定疾病(如IBD)的患者的微生物群，以确定大型数据库(如hmp2项目)中缺少或代表不足的微生物。这一信息被微生物联合研究的结果进一步强化，被用来提出一种治疗配方，以补充缺乏或代表不足的微生物。在IBD的情况下，早期的努力集中在使用属于Clostridium Clusters IV和XIVa的菌株，这两种菌株被发现成功地减轻了啮齿动物IBD模型的炎症。用氯仿预处理的健康人类排泄物接种无菌(GF)小鼠进行芽孢形成菌的培养，根据单个供体诱导结肠调节性T细胞(Treg)的能力，从单个供体中富集出稳定的17株菌群。这个联合体由芽孢形成菌群IV、XIVA和XVIII菌株组成，这些菌株产生丁酸盐并降低了几种结肠炎模型的严重程度。
GNOT-108接种GNOT-108和PBS治疗2周对小鼠肠道菌群组成、结肠组织学和粪便代谢组学的影响
图片来源：https：//doi.org/10.1038/s41467-021-23460-x
粪便微生物组移植和基于富集的方法的开放标签应用有几个缺点。结果由用于富集的粪便样本定义，不同的样本代表不同的联合体，具有不同的效力；可能存在与安全风险相关的不良菌株/功能，包括毒力因子和可转移的抗生素耐药性功能，例如在FMT中存在致病性和产志贺毒素的大肠杆菌菌株和抗药性大肠杆菌菌株，或在VE202联合体菌株Blaudiccoides VE202的基因组中发现可转移的万古霉素耐药性元件。此外，本研究中提出的联合体模型显示，除了芽孢形成梭状芽胞杆菌外，其他细菌种类还提供代谢支持和额外的治疗功能，为活体生物治疗产品在肠炎患者恶劣的肠道环境中的最佳植入和治疗性能提供所需的最优植入和治疗功能。这些缺点可以通过一种自下而上的理性联合设计方法来解决，这种设计方法由机械建模和来自微生物组生态学和疾病发病机制的洞察力提供了严格的信息。作者使用这种方法将从许多健康的人类粪便样本中分离出来的特征良好的菌株组合成一个代谢相互依赖的菌株联盟，这些菌株之间以冗余的方式分布着各种治疗功能。最初，一个由17个菌株组成的联盟，Gut-103，是围绕公开可获得的菌株而设计的。Gut-103能迅速在小鼠体内定植，使发炎的结肠恢复正常功能，并能预防和逆转诺维菌病小鼠的实验性结肠炎。在这些概念验证研究的基础上，一个由11名成员组成的精炼联盟GUT108围绕一组专有的人类细菌菌株进行了设计，这些菌株强烈嫁接并提供类似的冗余保护功能。在人源化小鼠结肠炎模型中，治疗性应用Gut-108纠正了发炎的肠道微生物群的功能失调，并治疗了已确诊的结肠炎，同时减少了机会性致病菌，增加了常驻保护性细菌群，并恢复了免疫和代谢的动态平衡。（生物谷 Bioon.com）
参考资料
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