2023年11月Science期刊精华

2023年11月份即将结束，11月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：利用FLSHclust新算法发现188种新的CRISPR/Cas系统

doi:10.1126/science.adi1910

微生物序列数据库包含大量有关酶和其他可用于生物技术的分子的信息。但近年来，这些数据库已经变得非常庞大，以至于很难有效地搜索到感兴趣的酶。如今，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、麻省理工学院麦戈文脑科学硏究所和美国国家卫生研究院国家生物技术信息中心（NCBI）的研究人员开发出一种新的搜索算法，在细菌基因组中发现了188种新的罕见CRISPR/Cas系统。相关研究结果发表在2023年11月24日的Science期刊上，论文标题为“Uncovering the functional diversity of rare CRISPR-Cas systems with deep terascale clustering”。论文通讯作者为CRISPR先驱Feng Zhang和NCBI杰出研究员Eugene Koonin。

先前未报道的CRISPR-Cas系统的鉴定和表征。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adi1910。

该算法来自Zhang实验室，使用大数据聚类方法来快速搜索海量基因组数据。这些作者利用他们的算法---基于快速位置敏感散列的聚类（Fast Locality-Sensitive Hashing-based clustering, FLSHclust）---分析了三个主要的公共数据库，这些数据库包含来自一系列不同寻常细菌的数据，包括在煤矿、酿酒厂、南极湖泊和狗唾液中发现的细菌。

这些作者发现，CRISPR系统的数量和多样性都令人惊讶，其中包括可以对人体细胞中的DNA进行编辑的CRISPR系统、可以靶向RNA的CRISPR系统，以及许多具有其他多种功能的CRISPR系统。

2.Science：新模型有助于解释细胞分裂时如何保存细胞身份

doi:10.1126/science.adg3053

每个细胞的命运主要由修饰它的DNA 的蛋白进行的化学修饰决定；这些修饰反过来又控制着哪些基因开启或关闭。然而，当细胞复制 DNA 进行分裂时，它们会失去一半的化学修饰，这就留下了一个问题：细胞如何保持它们应该是哪种细胞的记忆？

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员提出了一种有助于解释细胞分裂时这些记忆如何代代相传的理论模型。他们认为，在每个细胞的细胞核内，它的基因组的三维折叠模式决定了基因组的哪些部分会被这些化学修饰所标记。相关研究结果发表在2023年11月17日的Science期刊上，论文标题为“Design principles of 3D epigenetic memory systems”。

三维表观遗传记忆的设计原理。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg3053。

在细胞复制它的DNA 后，这些标记会部分丢失，但是它的基因组三维折叠可以让每个子细胞轻松恢复保持它的身份所需的化学标记。每次细胞分裂时，化学标记都能让细胞恢复它的基因组的三维折叠。这样，通过在三维折叠和化学标记之间进行转换，细胞身份记忆可以在数百次细胞分裂中得以保存。

论文第一作者Jeremy Owen博士说，“细胞类型差异的一个关键方面是不同基因的开启或关闭。要将一种细胞类型转变为另一种细胞类型非常困难，因为这些状态都非常稳定。我们在这项新研究中所做的是建立一种简单的模型，突出细胞内化学系统的定性特征，以及它们需要如何发挥作用才能使基因表达记忆稳定。”

3.Science：揭示抗氧化剂谷胱甘肽保持线粒体健康机制

doi:10.1126/science.adf4154

如果送货员把包裹放在你家门前的台阶上而不通知你，你很可能不知道它在那里。等待补充营养物的饥饿细胞也处于类似的境地。它必须通过一种感知机制来提示细胞壁外营养物的存在，这样转运蛋白才能将营养物带入细胞壁内。

迄今为止发现的少数几种营养传感机制已经对人类健康产生了深远的影响。一个最好的例子就是发现了胆固醇的营养传感机制，它导致了挽救生命的他汀类药物的开发。这些发现的重点是整个细胞如何检测营养物。但是，每个人体细胞内都有独立的、膜包围的细胞器，它们都同样需要燃料来执行重要的功能。那么，它们是否也有自己的营养传感器呢？

在一项新的研究中，美国洛克菲勒大学代谢调节与遗传实验室的Kıvanç Birsoy和他的同事们首次发现了细胞器---特别是细胞的能量工厂，即线粒体---的这种营养传感器。这种营养传感器是一种蛋白的一部分，它身兼三职：感知、调节并将抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione）输送到线粒体内部，在那里，谷胱甘肽在抑制氧化反应和维持适当的铁含量方面发挥关键作用。相关研究结果于2023年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf4154。

Birsoy 解释说，为了弄清线粒体是如何做到这一点的，这些作者结合使用了生化研究、计算方法和基因筛选，发现“SLC25A39 同时是传感器和转运体”，“它有两个完全独立的结构域：一个结构域感知谷胱甘肽，另一个结构域转运谷胱甘肽。”

Birsoy说，这种蛋白的独特结构或许可以解释它的功能。论文第一作者、Birsoy实验室研究生Yuyang Liu将 SLC25A39 的结构与 AlphaFold 蛋白结构数据库中 SLC 家族其他转运蛋白的结构进行比较时，发现该蛋白存在一个独特的额外环。

当他们将这个环从这种蛋白中切除时，该蛋白的转运能力保持不变，但却失去了感知谷胱甘肽的能力。Birsoy说，“发现这个有趣的环后，我们对这种感知机制有了更深入的了解。”

4.Science：发现一系列针对 SARS-CoV-2的强效抗病毒氨基吡啶先导化合物

doi:10.1126/science.abo7201

在一项新的研究中，来自COVID Moonshot 联盟的研究人员发现了一系列针对SARS-CoV-2的强效抗病毒氨基吡啶先导化合物，比如MAT-POS-e194df51-1。它还反映了其开放科学方法在启动一项无专利的抗病毒药物发现计划方面的成功。相关研究结果发表在2023年11月10日的Science期刊上，论文标题为“Open science discovery of potent noncovalent SARS-CoV-2 main protease inhibitors”。

众包通过合并片段来快速识别化学型支架。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abo7201。

这篇论文报告了一种非共价、非肽抑制剂支架的发现，该支架具有类似先导药物的特性，有别于目前的主蛋白酶抑制剂。他们的方法利用了众包、机器学习、超大规模分子模拟以及高通量结构生物学和化学。

它基于大流行开始时在钻石光源（Diamond Light Source）的XChem设施进行的一项大型实验的数据，该实验使用钻石光源的高通量晶体学进行晶体片段筛选。在该实验中，在数周内筛选出了 1495 个浸泡在片段中的晶体，确定了 78 个密集分布在酶活性位点的片段。

这些作者得以绘制出 SARS-CoV-2 主蛋白酶结构可塑性的详细图谱、多种化学型（chemotype）的广泛结构-活性关系以及丰富的生化活性数据。这次研究活动的所有化合物设计（>18,000 个设计）、晶体学数据（>840 个配体结合 X 射线结构）、检测数据（>10,000 个测量）和合成分子（>2,400 个化合物）都得到了快速和公开的共享，从而为未来的抗冠状病毒药物发现建立了一个丰富的开放和无知识产权的知识库。

5.Science：重大进展！揭示肠道吸收胆固醇过程中的一个之前未知的步骤，有望开发出高效降低胆固醇吸收的新药物

doi:10.1126/science.adf0966

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员描述了膳食中的胆固醇在释放到血液之前在肠道中被处理的复杂过程中一个以前未知的步骤---这可能揭示了胆固醇治疗过程中需要靶向的一种新途径。相关研究结果发表在2023年11月10日的Science期刊上，论文标题为“Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake”。

Asters促进肠上皮细胞内膳食胆固醇的细胞内运动。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf0966。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校病理学与检验医学和生物化学教授Peter Tontonoz 博士说，“我们的研究结果表明，Aster 家族中的某些蛋白在胆固醇的吸收和摄取过程中起着至关重要的作用。这种Aster途径似乎是限制肠道吸收胆固醇和降低血浆胆固醇水平的一种潜在诱人靶点。”

Tontonoz说，“通过NPC1L1进入细胞的胆固醇如何到达内质网进行酯化和调节胆固醇合成一直是个谜。我们通过研究发现，Aster 蛋白家族的两个成员---Aster-B 和Aster-C---提供了 NPC1L1 和 ACAT2 之间的联系，从而解开了这个谜团。通过附着在质膜上，这两种蛋白促进了胆固醇向内质网的运输。”

6.Science：甲醛有害新证据！甲醛可强效改变细胞的表观遗传调节模式

doi:10.1126/science.abp9201

表观遗传学是控制基因活性的化学机制，它使我们的细胞、组织和器官能够适应周围环境的变化。但这种优势也可能成为缺点，因为与更稳定的 DNA 基因序列相比，这种表观遗传调节更容易被有毒物质改变。

在一项新的研究中，西班牙约瑟夫-卡雷拉斯白血病研究所主任、巴塞罗那大学遗传学系主任Manel Esteller 博士和约瑟夫-卡雷拉斯白血病研究所研究员 Lucas Pontel 博士以及美国加州大学伯克利分校的 Christopher J. Chang 博士及其研究团队证实作为一种常见于各种家用产品和化妆品、污染空气中并广泛用于建筑业的物质，甲醛对正常的表观遗传模式具有强大的修饰作用。相关研究结果发表在2023年11月3日的Science期刊上，论文标题为“Formaldehyde regulates S-adenosylmethionine biosynthesis and one-carbon metabolism”。

甲醛对SAM生物合成的抑制作用。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abp9201。

这项新的研究着重探究高浓度甲醛对身体的影响，这种物质已经与癌症（鼻咽肿瘤和白血病）发病风险增加、由脂肪肝导致的肝变性以及哮喘有关。Esteller博士指出，这是有意义的，因为“甲醛主要是在呼吸时进入人体的，由于它能很好地溶解在水介质中，因此最终会到达人体的所有细胞”。

在概述这项新的研究时，Esteller 博士指出，“我们发现，甲醛是 MAT1A 蛋白的抑制剂，而 MAT1A 蛋白是 S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）的主要生产者，SAM是调节表观遗传活性的化学基团‘甲基’的通用供体。具体来说，我们发现接触甲醛会导致 SAM 含量减少，并造成组蛋白甲基化的丧失，而组蛋白是包装 DNA 和控制数千个基因功能的蛋白。”

7.Science：确定ZNF800是肠道干细胞分化为肠内分泌细胞的主抑制因子

doi:10.1126/science.adi2246

人类肠道的不同细胞类型是由肠道干细胞通过分化过程发育而成的。在一项新的研究中，来自荷兰胡布勒支研究所、马克西玛公主儿科肿瘤中心和马斯特里赫特大学的研究人员利用肠道类器官（gut organoids）对1800种人类转录因子进行了系统性CRISPR筛选，发现ZNF800是特定肠道细胞类型---肠内分泌细胞（enteroendocrine cell）---分化的关键调节因子。这一发现可能会对我们了解胃肠道疾病、胃肠道内分泌失调以及胰腺发育和糖尿病产生影响。相关研究结果发表在2023年10月27日的Science期刊上，论文标题为“Unbiased transcription factor CRISPR screen identifies ZNF800 as master repressor of enteroendocrine differentiation”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adi2246。

人类肠道中含有多种细胞类型，每种细胞类型都有特定的功能。这些细胞类型都来自肠道干细胞。肠道干细胞尚未发生特化，但有潜力成为功能上特化的肠道细胞。

肠道的重要细胞类型包括负责吸收营养的肠上皮细胞（enterocyte）、产生粘液的杯状细胞（goblet cell）、分泌抗菌肽的潘氏细胞（Paneth cell）以及产生多种激素的肠内分泌细胞。肠内分泌细胞分泌的激素能调节消化过程，如营养物吸收、食欲和葡萄糖代谢。

在这项新的研究中，这些作者研究了肠道干细胞如何通过一种称为分化的过程变成肠内分泌细胞。为此，他们使用了肠道类器官：实验室培育的微型器官，可模拟实际肠道的结构和功能。

这些作者利用CRISPR对人类转录因子的全部序列（包括1800个基因）进行了系统筛选，以找到参与肠道干细胞分化成肠内分泌细胞的转录因子。他们发现，ZNF800是决定肠道中肠内分泌细胞和其他细胞类型之间平衡的关键转录因子。Lin解释说，“ZNF800的存在对肠内分泌细胞的产生起到了红灯的作用：当我们关闭ZNF800红灯时，我们看到肠道类器官中的肠内分泌细胞显著增加了10倍。与此同时，诸如杯状细胞和潘氏细胞之类的其他肠道细胞类型受到抑制。”

ZNF800还能控制其他参与肠内分泌细胞分化的转录因子的表达，如NEUROG3、INSM1、SOX4和PAX4。Lin说，“这种对分化的调控是分层次进行的，某些转录因子是主调控因子，而其他转录因子则是下游效应因子。我们的研究表明，ZNF800是一种主抑制因子，这意味着它会影响其他转录因子，最终抑制肠内分泌细胞分化。”

8.Science：重大进展！WT1基因的−KTS变体是小鼠卵巢形成所必需的

doi:10.1126/science.add8831

通常情况下，性染色体为 XY 的小鼠发育睾丸，染色体为 XX 的小鼠发育卵巢。早期性腺是成为卵巢还是睾丸取决于细胞发育为作为睾丸支持细胞的塞托利细胞（Sertoli cell），还是发育为作为卵巢支持细胞的颗粒前细胞（pregranulosa cell）。这一决定来自一组基因的活性协调，比如 Y 染色体上的 Sry 基因，该基因有很短的时间窗口来推动睾丸的发育。如果不这样做，性腺就会默认成为卵巢。

在一项新的研究中，来自法国蔚蓝海岸大学、英国弗朗西斯-克里克研究所和瑞士日内瓦大学等研究机构的研究人员研究了一个称为Wt1的基因在小鼠性发育中的作用。为此，他们培育出了Wt1基因发生改变的小鼠，以了解该基因的作用。他们发现，WT1蛋白的一种形式（-KTS）对性腺的形成至关重要，因为如果缺乏这种蛋白，XY和XX小鼠的塞托利细胞和颗粒前细胞都无法形成。相关研究结果发表在2023年11月3日的Science期刊上，论文标题为“The -KTS splice variant of WT1 is essential for ovarian determination in mice”。

-KTS是卵巢支持细胞性别分化所必需的。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.add8831。

随后，这些作者研究了Wt1发生突变的小鼠，这些小鼠只制造-KTS形式的WT1蛋白。在这种情况下，他们发现它们产生了两倍的-KTS来弥补其他形式的WT1蛋白的缺乏。

较高的-KTS含量减少了XY性腺中Sry的表达，增加了参与卵巢发育的基因的表达。这使得SRY 的产生从未达到触发发睾丸发育所需的水平。这意味着XY小鼠在存在过多-KTS的情况下发育雌性性腺，这表明无论性染色体是 XX 还是 XY，-KTS形式的WT1是雌性性腺发育的早期触发因素。

9.Science：首次破解控制哺乳动物器官的性别特异性发育的基因表达程序

doi:10.1126/science.adf1046

哺乳动物经常会出现性别特异性特征。这些特征源于相应遗传程序的激活，而迄今为止，科学界对这些程序的描述基本上是空白。

在一项新的研究中，来自德国海德堡大学分子生物学中心和英国弗朗西斯-克里克研究所的研究人员首次破解了控制特定哺乳动物---人类、小鼠、大鼠、兔子和负鼠---主要器官的性别特异性发育的程序。通过比较这些程序，他们还追溯到了性别特异性器官特征的进化过程。相关研究结果发表在2023年11月3日的Science期刊上，论文标题为“Sex-biased gene expression across mammalian organ development and evolution”。

6个哺乳动物物种中5种器官发育中的性别偏好性表达。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf1046。

论文第一作者、Kaessmann 教授博士生Leticia Rodríguez-Montes解释说，“总体而言，通过我们实验室以及其他人的研究工作，人们对这种发育相关基因的表达有了相当深入的了解。然而，在此之前，人们还不知道这些程序在雌性个体和雄性个体之间有何不同，以及这些差异对成年哺乳动物器官的功能和细胞组成有何影响。”

这些作者最终成功地在器官和细胞水平上系统地绘制出了一些基因的图谱，这些基因在发育过程中只在两种性别的一种性别中主要活跃，因此导致了雌性和雄性个体不同器官特征的形成。

在测序数据的基础上，通过应用生物信息学分析方法，这些作者发现了一种令人惊讶的适用于他们研究的所有哺乳动物的模式：Kaessman教授说，“几乎所有的基因表达差异都是在青春期才突然出现的。这意味着，负责器官性别特异性发育的基因程序几乎都是在器官发育的后期由雌性或雄性激素触发的。”

为了了解这些基因调控程序的进化过程，这些详细比较了针对这些哺乳动物的研究结果。Cardoso-Moreira博士解释说，“在我们研究的大多数哺乳动物物种中，肝脏和肾脏在基因表达上表现出许多性别差异，这反过来又导致了这些器官功能上的明显性别差异。”他们进一步了解到，这些性别差异发生在哺乳动物的相同器官和这些器官的相同细胞类型中；但它们大多是通过不同基因的活性而发生的。

10.Science：发现证据表明猴痘病毒自2016年以来在人类中传播

doi:10.1126/science.adg8116

在一项新的研究中，一个大型国际研究小组发现了猴痘（monkeypox, 也称为mpox）自2016年以来一直在人类中流行的证据。他们利用贝叶斯进化分析法对导致猴痘的猴痘病毒进行了分析，结果表明这种病毒的基因组历史包括了多年来因人类感染而发生的变化。相关研究结果发表在2023年11月3日的Science期刊上，论文标题为“APOBEC3 deaminase editing in mpox virus as evidence for sustained human transmission since at least 2016”。

2017年以来收集的猴痘病毒样本中APOBEC3型突变的特异性富集。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg8116。

20 世纪 50 年代，丹麦的一群实验猴患病后，人们首次发现了猴痘病毒。20 年后，在非洲的一名人类身上发现了首例猴痘病例。在随后的几十年里，人类出现了数例该疾病病例，而且所有病例都被归因于这种病毒从其他哺乳动物身上跳跃而来。

然后，2017 年，尼日利亚爆发了一次猴痘疫情，到 2022 年，猴痘疫情已经蔓延到全球，这表明猴痘病毒已经进化到可以在不同人之间传播。在这项新的研究中，这些作者仔细研究了猴痘病毒背后的病毒基因组，以进一步了解它的进化史，特别是它与人类感染的关系。

这些作者对猴痘病毒的基因组进行了测序，以进一步了解它的进化史。他们发现，IIb支系是在世界各地传播的猴痘病毒。他们还注意到，这种病毒看起来与以前在非洲出现过的其他毒株不同。

这些作者发现一个导致一种名为 APOBEC3 的酶产生的基因发生突变，这种酶会导致进一步的突变，从而改变基因组碱基对。他们还发现，这种基因突变是由于猴痘病毒感染人类所致。这让他们得以追溯这种病毒感染人类的进化史---他们发现这种突变可以追溯到大约 2016 年，这有力地表明猴痘病毒从那一年开始就可以在人类之间传播。（生物谷 Bioon.com）